張晨晨 趙婧 鄭雅娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科中心青光眼科 長春 130041)

帕金森病(Parkinsons disease，PD)是發(fā)病率位居第2的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默癥，好發(fā)于50歲以上中老年人。PD以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、缺失和路易小體的形成為病理改變，損害錐體外系引起以靜止性震顫、肌強直和運動遲緩為代表的運動障礙癥狀。目前 PD因起病隱匿、特征性主訴少，缺乏可靠、特異且靈敏的檢查指標(biāo)，在臨床上診斷率低，易誤診而耽誤病情，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。隨著中國老齡化的加速，不僅影響家庭生活，更增加社會負(fù)擔(dān)。隨著對PD研究的逐年深入，以視覺障礙、嗅覺障礙和睡眠障礙等為代表的非運動癥狀逐漸成為研究的熱點。近年來，神經(jīng)眼科學(xué)的諸多研究發(fā)現(xiàn)，PD人群在早期表現(xiàn)出一系列視覺障礙癥狀，如干眼、眨眼減少等[1]。橫向上，提示視覺障礙對早期PD的診斷具有一定的臨床意義；縱向上，視覺障礙癥狀隨PD病情的進展逐漸加重，提示其還可標(biāo)志疾病的進展分期。故PD患者的視覺障礙對早期診斷、病情評估、科學(xué)研究等方面都有不容小覷的價值。本文旨在歸納早期PD視覺障礙的具體表現(xiàn)及其對應(yīng)的眼部檢查，以期對早期PD的診斷提供新思路。

視覺障礙作為PD患者臨床上一種常見的非運動癥狀[2]，由視功能障礙、電生理損害、生理解剖結(jié)構(gòu)損害及視覺傳導(dǎo)通路損害4大類構(gòu)成。

1 視功能障礙

1.1 視力 PD患者的視力下降十分常見，隨疾病的進展視力減退更為嚴(yán)重[3]，提示也許可作為PD病情進展的輔助監(jiān)測指標(biāo)之一。除此之外，在低對比度時，視力下降尤其明顯[4]。由于視力檢測需要患者具有一定的理解和配合能力，而PD患者多以老年群體居多，理解配合較差；同時高齡化既可引起與年齡老化相關(guān)的眼部疾病(如白內(nèi)障等)，造成患者視力下降，在正常衰老過程中出現(xiàn)的老花眼及視網(wǎng)膜老年退行性改變也可造成患者的視力下降，故僅通過視力下降對早期PD進行診斷可致假陽性率升高?，F(xiàn)常用的通用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查對高齡PD患者而言，所得結(jié)果誤差較大。用于兒童視力檢查的HOTV字母視力表，因其操作方便，具有可測性、可重復(fù)性和有效性，對PD患者的視力檢查更具準(zhǔn)確性和客觀性，建議在臨床推廣使用。綜上所述，視力檢查可輔助其他眼科檢查。當(dāng)排除眼部疾病及其他混雜因素影響后，仍存在視力下降，可考慮視網(wǎng)膜多巴胺能神經(jīng)元缺乏，眼球運動異常及眨眼頻率減少所致。

1.2 色覺 PD患者早期一般會出現(xiàn)色覺損害。近1/5的PD患者表現(xiàn)對顏色刺激的識別和辨別能力下降，伴色彩融合時間縮短。隨著PD患者高級運動功能的損害加重，色覺損害程度亦會加重[5]，考慮色覺檢查可作為早期PD診斷的評判依據(jù)之一，并且在PD病情進展監(jiān)測中也許發(fā)揮一定的作用，表現(xiàn)為PD病情的進展將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的色覺損害?，F(xiàn)階段色覺檢查主要通過Farnsworth-Munsell 100色棋和Lanthony 15色棋檢查PD患者的顏色辨別力。有學(xué)者[2]對相關(guān)文獻行回溯性分析，發(fā)現(xiàn)PD患者的色覺損害特點為紅、綠色譜的損害,年齡因素則導(dǎo)致黃、藍色譜的色覺損害，可以與PD鑒別。

1.3 視野 PD患者存在視野缺損，且在早期已出現(xiàn)與年齡老化無關(guān)的視野光敏感度下降，并隨PD病情進展逐漸下降，最終導(dǎo)致視野缺損的進一步加重。對PD患者的視野圖行回溯性分析，提示約24%的PD患者出現(xiàn)類青光眼的視野缺損[6]。Lai等[7]提出，老年P(guān)D患者與非PD老年患者比，前者患青光眼的可能性更大。以上發(fā)現(xiàn)為PD和青光眼關(guān)聯(lián)性的深入研究提供了新思路，也提示可將視野檢查作為早期PD診斷的重要手段，視野缺損程度的加重多考慮為PD病情的進展。現(xiàn)在臨床上普遍使用的視野計為 Octopus 視野計或 Humphrey視野計,以上2種視野計在眼部檢查時均需患者具有一定的視力和理解、配合能力，而PD患者多以老年群體為主，常伴有視力較差，理解力差和由于自身運動障礙導(dǎo)致的配合不佳等，導(dǎo)致視野檢查的客觀性欠佳，故視野檢查對早期PD的診斷意義還需更系統(tǒng)、全面的研究。

1.4 眼球掃視運動及眼球平穩(wěn)追蹤運動 眼球運動極其復(fù)雜，受基底節(jié)的控制。PD患者基底節(jié)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致眼球運動異常，眼震電圖上表現(xiàn)為掃視速度減慢，反應(yīng)時間延長，準(zhǔn)確度降低[8]。眼球平穩(wěn)追蹤運動(smooth pursuit eye movement, SPEM)指人眼跟蹤平穩(wěn)運動的目標(biāo)，此目標(biāo)的影像始終保持在視網(wǎng)膜中央凹處的慢速眼球運動。據(jù)文獻[9]報道，PD患者SPEM增益值(測試者眼球追蹤速度與靶點速度的比值)較正常人明顯降低。同時PD患者早期主要表現(xiàn)為以反向掃視[10]為代表的復(fù)雜性掃視運動異常，而反射性掃視在PD早期被保留，隨疾病進展在后期逐漸明顯[11]，提示眼球掃視運動異常的不同改變與PD病情進展有關(guān)[12],故眼震電圖檢查也許可監(jiān)測PD病情進展。眼震電圖檢查具有非侵入性、重復(fù)性高、測量簡單等優(yōu)點，能客觀評估PD患者視覺障礙情況。將掃視和SPEM等不同類型眼球運動出現(xiàn)的異常進行比較，不僅有助于早期PD的診斷，提示病情進展趨勢，還可將PD與其他運動障礙疾病和神經(jīng)退行性疾病進行鑒別[13-15](表1)。但目前對該研究的隨訪例數(shù)不足，尚需行大樣本量的臨床研究以得出確切結(jié)論。

表1 眼球運動異常與PD及相關(guān)疾病的鑒別

注：+代表眼球運動存在異常，+/-代表眼球運動存在爭議，空白代表尚無明確臨床研究結(jié)果。

1.5 眼球震顫與眼球會聚 通過眼震電圖檢查還可發(fā)現(xiàn)PD患者出現(xiàn)眼球微顫總頻率下降。眼球會聚幅度下降，進一步還可出現(xiàn)眼動受限，且垂直方向上受損程度比水平方向上更重。眼球會聚幅度下降過大還可導(dǎo)致復(fù)視[16]。眼球震顫和眼球會聚可聯(lián)合掃視運動和SPEM，共同幫助鑒別PD與其他運動障礙疾病和神經(jīng)退行性疾病，有助于早期PD的診斷。

1.6 瞬目反射及眨眼頻率 正常人的瞬目反射可隨連續(xù)的刺激形成反射習(xí)慣而減少，但PD患者的瞬目反射不會隨重復(fù)刺激的次數(shù)增加而消失。同時PD患者眨眼頻率下降，反映多巴胺神經(jīng)元的丟失[17]。眨眼頻率下降還可使PD患者呈現(xiàn)呆滯面容[1]，導(dǎo)致淚膜異常、干眼和視力下降。通過觀察患者瞬目反射及眨眼頻率可輔助其他眼科檢查方法，對早期PD診斷有一定提示作用。

1.7 瞳孔反應(yīng) 現(xiàn)常用快速視頻(263幀/s)瞳孔測定儀檢測PD患者瞳孔反應(yīng)。PD患者瞳孔直徑在光適應(yīng)后較正常人明顯增大，暗適應(yīng)檢測則無明顯差異[18]。PD患者的光反射檢查表現(xiàn)為瞳孔反應(yīng)潛伏期和瞳孔恢復(fù)時間延長，瞳孔收縮幅度減小[1]，提示PD患者存在自主神經(jīng)失衡。瞳孔反應(yīng)檢測成本低廉、簡單無創(chuàng)，對導(dǎo)致記憶和認(rèn)知障礙的膽堿能缺陷敏感，可考慮作為早期PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.8 對比敏感度 對比敏感度(contrast sensitivity, CS)是指在不同明暗背景下分辨視標(biāo)的能力 ,取決于被檢查者是否具備良好的視覺和神經(jīng)信息傳導(dǎo)通路。部分PD患者在E視標(biāo)檢查時出現(xiàn)CS下降的情況，尤其是在中高空間頻率條件下。PD患者的CS損害多具有空間頻率選擇性、時間頻率選擇性和方向選擇性的特征。部分PD患者出現(xiàn)持續(xù)性CS下降不僅標(biāo)志PD病情進展，還可導(dǎo)致視力下降[19]。由于健康的老年人也會出現(xiàn)高空間頻率的CS下降[20]，故單以CS下降作為早期PD的診斷依據(jù)，假陽性率過高。為減少年齡因素的混淆，Ming等[21]提出將CS和眼球運動組合成一組綜合檢測指標(biāo)，以更加全面、客觀和準(zhǔn)確地檢查PD患者的視覺障礙,提高早期PD診斷的準(zhǔn)確性。

1.9 視幻覺 數(shù)據(jù)顯示，在以左旋多巴和多巴胺能受體激動劑治療的PD患者中,出現(xiàn)視幻覺的比例高達30%～60%[22]，故有學(xué)者認(rèn)為，視幻覺可能是多巴胺能藥物治療PD引起的副作用。但對大量PD患者行回溯性分析，40%的PD患者在檢查前3個月即出現(xiàn)視幻覺[23]，表現(xiàn)為白天嗜睡、嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷、對感覺刺激的曲解和妄想，說明藥物因素與視幻覺之間的關(guān)聯(lián)尚存在爭議。雖然PD與視幻覺的關(guān)聯(lián)尚不明了，無法作為早期PD診斷的直接依據(jù)，但有輕度視幻覺的PD患者抑郁評分高于無視幻覺PD患者，提示隨著心理障礙的不斷加重，PD患者致殘傾向增加，須引起臨床醫(yī)師的高度重視。

2 電生理損害

2.1 視網(wǎng)膜電圖和圖形視網(wǎng)膜電圖 視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)是視網(wǎng)膜受光刺激產(chǎn)生的綜合電反應(yīng),不僅能分層定位視網(wǎng)膜病變，還能將視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞系統(tǒng)的功能變化分別記錄。PD患者的ERG在不同光照條件下均表現(xiàn)出“b”波振幅下降[24]，且隨病情加重下降幅度明顯，也許可監(jiān)測PD的病情進展。圖形ERG(pattern ERG， PERG)除表現(xiàn)有“b”波振幅下降外，還出現(xiàn)P50潛伏期延長[25]。由于ERG和PERG檢查定量、穩(wěn)定，不易受藥物影響，因此除了對早期PD診斷有積極意義，對PD進展分期的預(yù)測也優(yōu)于帕金森病評定量表。

2.2 視覺誘發(fā)電位 視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)是視網(wǎng)膜受到閃光或圖形刺激后，在視覺中樞誘發(fā)出的生物電，反映視網(wǎng)膜、視路、視覺中樞的情況。PD患者較正常人VEP潛伏期明顯延長，且病程越長、病情越重，潛伏期延長越明顯，提示PD 患者中樞視覺通路功能受損[26]，推測通過VEP潛伏期延長的時間變化一定程度上可監(jiān)測PD病情進展。由于單純VEP檢查主要反映患者圖形視覺的改變，ERG檢查可以測定視網(wǎng)膜各層細(xì)胞對光刺激的反應(yīng)，兩者結(jié)合可避免單項檢查的局限，更全面客觀提高早期PD診斷的準(zhǔn)確性，對PD患者的病情評估更有價值[27]。

3 生理解剖結(jié)構(gòu)損害

視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腦外的延續(xù)，對某些疾病而言，視網(wǎng)膜的改變可能先于腦組織的病變。光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)作為一種無創(chuàng)、靈敏、體外非接觸性的成像技術(shù)，可在視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)改變的早期精確定位視網(wǎng)膜病變層次。利用OCT技術(shù)掃描PD患者眼底視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)，使定量監(jiān)測視網(wǎng)膜形態(tài)、結(jié)構(gòu)變化成為可能，近年來在神經(jīng)眼科學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

3.1 視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度 目前OCT檢查雖無統(tǒng)一的視網(wǎng)膜靶點，但許多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)，PD患者在包括視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL)和黃斑區(qū)在內(nèi)的不同區(qū)域均可見視網(wǎng)膜厚度變薄。Inzelberg等[28]最早報道PD患者pRNFL變薄，后續(xù)研究[29]也驗證了這一結(jié)論。Yu等[30]對13篇病例對照研究行meta分析，發(fā)現(xiàn)PD組RNFL在上側(cè)、下側(cè)、鼻側(cè)、顳側(cè)4象限較正常組厚度均明顯變薄，尤以顳側(cè)變薄顯著。通過OCT檢查視網(wǎng)膜厚度，將PD患者從正常對照中區(qū)分出來的敏感度和特異度分別高達76%和71.11%[30]，提示OCT檢查對早期PD診斷意義重大。文獻[31]證實RNFL厚度可反映神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突受損的情況,提示PD嚴(yán)重程度與pRNFL厚度有關(guān)，pRNFL厚度的不斷變薄多考慮為PD病情進展，患者視網(wǎng)膜多巴胺能神經(jīng)元進行性消耗，這為PD病情的監(jiān)測提供了新思路。

3.2 黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體 OCT檢查發(fā)現(xiàn)PD患者神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell complex, GCC)較正常人明顯減少，且減少程度與PD病情進展成正相關(guān)[32]。研究認(rèn)為PD的神經(jīng)損害與青光眼有諸多共通點，對青光眼患者而言，GCC與RNFL聯(lián)合檢查能更精準(zhǔn)定位其視網(wǎng)膜損害。有理由推測GCC與RNFL聯(lián)合檢查可提高PD患者視網(wǎng)膜病變定位的準(zhǔn)確性。但目前相關(guān)研究較少，樣本量不足，故GCC對PD早期診斷和病情監(jiān)測的意義有待進一步深入研究。

4 視覺傳導(dǎo)通路損害

PD患者存在視覺傳導(dǎo)通路的改變[33]，表現(xiàn)為VEP檢查提示P100潛伏期延長、波幅下降[1]。推測是由于PD患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和無長突細(xì)胞內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元減少，視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡加速，出現(xiàn)視覺傳導(dǎo)通路損害[34]。由于VEP檢查只能判斷視覺傳導(dǎo)通路是否異常，無法確定受損部位的具體位置及損害程度，故在早期PD診斷和病情監(jiān)測方面只能作為其他眼科檢查的輔助參考。

綜上所述，將具體視覺障礙表現(xiàn)歸納如表2。

表2 PD患者視覺障礙表現(xiàn)及其對應(yīng)的眼部檢查

5 結(jié)語

PD因發(fā)病機制復(fù)雜，視覺障礙形式多樣，選擇合適的眼科檢查對早期PD診斷及長期病情評估十分有益。過去多采用傳統(tǒng)光學(xué)檢查如視力、色覺、眼球運動等形式，隨著以O(shè)CT、VEP及ERG為代表的光學(xué)成像和視覺電生理技術(shù)的成熟和普及，國內(nèi)外學(xué)者對這類簡單、靈敏、無創(chuàng)、重復(fù)性強的眼科檢查方法寄予厚望。在下一階段，還應(yīng)排除年齡、藥物、疾病等混雜因素影響，擴大樣本量，進一步明確針對視覺障礙的眼科檢查對早期PD診斷及病情進展監(jiān)測的價值。