許琳 呂學(xué)愛(ài) 駱青

（泰安市中心醫(yī)院 山東 泰安 271000）

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是膜性腎?。∕N）中原因不明的一種發(fā)病類(lèi)型，其高發(fā)年齡為50歲左右人群，約占MN比例的32%～48%。目前發(fā)病機(jī)制不明，其臨床表現(xiàn)多樣，屬于難治性腎病綜合征，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，但療效欠佳。他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，當(dāng)前臨床除常規(guī)用于腎移植抗排斥反應(yīng)外，還用于狼瘡性腎炎、局灶階段性腎小球腎炎等。選取特發(fā)性膜性腎病患者作為對(duì)象，分別采用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺、潑尼松聯(lián)合他克莫司治療，并進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪觀察，探索特發(fā)性膜性腎病腎病免疫干預(yù)療效及安全性，為臨床治療特發(fā)性膜性腎病提供臨床依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

抽取2015年6月—2016年6月于我院腎內(nèi)科住院，經(jīng)腎活檢病理檢查確認(rèn)的60例原發(fā)性膜性腎病。排除腫瘤相關(guān)性膜性腎病、藥物或毒物相關(guān)性腎病等患者。將對(duì)象隨機(jī)分為兩組，潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺組（對(duì)照組）患者28例，男性16例，女性12例，平均年齡（32.67±8.46）歲；潑尼松聯(lián)合他克莫司組（治療組）患者32例，男性18例，女性14例，平均年齡（34.63±14.54）歲。

1.2 治療方法

對(duì)照組：口服潑尼松1mg/（kg·d），8周后開(kāi)始減量，每周減5.00mg；減至20.00mg時(shí)，每2周減5mg；治療10個(gè)月后，以5.00mg/d維持治療。環(huán)磷酰胺0.6g/2周，總量8～10g。治療組：潑尼松潑尼0.5mg/（kg·d），8周后開(kāi)始減量，每月減5.00mg；以5.00mg/d維持治療。他克莫司起始口服劑量為0.05mg/（kg·d），分2次于餐前口服；服用2周后，檢測(cè)全血藥物谷濃度，連續(xù)治療6個(gè)月后開(kāi)始逐漸減量。每月檢測(cè)他克莫司谷濃度。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效與安全性評(píng)價(jià) 分別在第1、3、6、12個(gè)月時(shí)各隨訪1次，監(jiān)測(cè)療效指標(biāo)為24h尿蛋白定量、血清肌酐、肝功、血脂等。

1.3.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效分為：（1）完全緩解。尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24h尿蛋白定量＜0.5g，血清白蛋白大于35g/L，血清肌酐正常。（2）部分緩解。24h尿蛋白定量＞0.5g，且下降超過(guò)基礎(chǔ)值的50%，血清白蛋白＞30g/L，血清肌酐正常。（3）無(wú)效。上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重。主要終點(diǎn)：尿蛋白轉(zhuǎn)陰。次要終點(diǎn)：Scr較基線水平升高≥50%或GFR下降較基線≥25%進(jìn)入ESRD，失訪或嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于進(jìn)入主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)的患者均完成24個(gè)月的隨訪。完全緩解率（CR）=完全緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%，部分緩解率（PR）=部分緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。所有計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并進(jìn)行兩兩比較，同一組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間同期比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組入選人群基本情況比較

所有符合入選條件的兩組患者，在年齡、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓，治療前的血漿白蛋白水平、蛋白尿、血肌酐、血尿酸、血清膽固醇、甘油三酯經(jīng)t檢驗(yàn)P均＞0.05，差異無(wú)顯著性，即兩組患者在上述指標(biāo)方面具有可比性。

2.2 兩組治療前后 24小時(shí)尿蛋白量比較

與治療前比較，在治療第3、6、12個(gè)月兩組24小時(shí)尿蛋白量均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療前后兩組間24h尿蛋白量比較無(wú)明顯差異性。治療組在治療第1個(gè)月起即出現(xiàn)明顯尿蛋白下降。兩組之間比較，在治療第3個(gè)月和治療第6個(gè)月，治療組24小時(shí)尿蛋白定量較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩者治療前后24小時(shí)尿蛋白定量的比較（，g）

表1 兩者治療前后24小時(shí)尿蛋白定量的比較（，g）

注：同組間各指標(biāo)治療后與治療前比較*P＜0.05；兩組之間同期比較ΔP＜0.05。

組別 n 治療前 治療1月 t P 治療3個(gè)月 t P 治療6個(gè)月 t P 治療12個(gè)月 t P治療組 32 2.27±0.9 1.62±0.5* 2.233 0.028 0.99±0.6*Δ 2.572 0.013 0.62±0.3*Δ 2.819 0.007 0.43±0.4* 3.132 0.003對(duì)照組 28 2.19±0.6 1.95±0.3 0.948 0.331 1.52±0.4* 2.307 0.036 1.03±0.5* 2.622 0.016 0.51±0.6* 2.901 0.006 t - 1.137 1.212 - - 2.125 - - 2.572 - - 1.871 - -P - 0.326 0.273 - - 0.034 - - 0.021 - - 0.082 - -

2.3 兩組治療前后生化指標(biāo)比較

兩組其他生化指標(biāo)如血肌酐，血尿酸，血膽固醇，甘油三酯等檢測(cè)結(jié)果治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組之間相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的比較（）

表2 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的比較（）

組別 時(shí)間 膽固醇（mmol/L） 甘油三酯（mmol/L） 肌酐（umol/L） 尿酸（mg/dl） t P治療組 治療前 6.43±1.92 2.69±1.54 81.9±21.5 5.1±1.3 1.235 0.254治療 1 月 6.51±1.79 2.69±1.51 80.2±19.8 5.1±1.2 1.473 0.174治療 3 月 6.53±1.85 2.67±1.61 81.6±20.3 5.2±1.2 1.693 0.080治療 6 月 6.48±1.91 2.67±1.58 81.8±21.4 5.2±1.4 1.129 0.296治療12月 6.52±1.67 2.68±1.71 80.7±20.7 5.1±1.4 1.775 0.077對(duì)照組 治療前 6.37±1.79 2.71±1.46 80.3±20.7 5.1±1.7 1.837 0.073治療 1 月 6.44±1.92 2.72±1.39 80.0±21.1 5.2±1.4 1.724 0.082治療 3 月 6.53±1.82 2.71±1.72 80.6±20.5 5.2±1.2 1.679 0.097治療 6 月 6.39±1.64 2.73±1.56 81.1±21.4 5.1±1.3 1.665 0.098治療 12 月 6.58±1.80 2.73±1.43 81.2±19.2 5.1±1.2 1.761 0.078 t-0.996 0.852 0.859 1.123 - -P-0.337 0.391 0.397 0.228 - -

2.4 兩組治療前后血漿白蛋白比較

由表3可以看出，兩組患者自治療3個(gè)月起，血漿白蛋白較治療前均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組同期血漿白蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血漿白蛋白(g/l)比較（）

表3 兩組治療前后血漿白蛋白(g/l)比較（）

注：同組間各指標(biāo)治療后與治療前比較*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1個(gè)月 t P 治療3個(gè)月 t P 治療6個(gè)月 t P 治療12個(gè)月 t P治療組 32 34.12±6.9 34.81±6.0 1.336 0.182 38.53±6.4* 2.019 0.048 39.69±6.3* 2.576 0.018 39.85±5.7* 2.669 0.009對(duì)照組 28 33.90±7.1 34.22±5.9 1.190 0.207 37.91±6.5* 2.113 0.039 37.82±5.7* 2.612 0.019 38.69±6.1* 2.532 0.015 t - 1.641 1.354 - - 1.535 - - 1.405 - - 1.380 - -P - 0.112 0.173 - - 0.182 - - 0.117 - - 0.118 - -

2.5 兩組治療有效率比較

治療組完全緩解率為37.5%，對(duì)照組完全緩解率為21.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，治療組總有效率也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但兩組部分緩解率無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組之間臨床治療效果的比較[n（%）]

3.討論

原發(fā)性膜性腎病是成人原發(fā)性腎小球疾病中比較常見(jiàn)的病理類(lèi)型，最早由David Jones首先提出來(lái)的[1]。是國(guó)內(nèi)外最常見(jiàn)的腎病綜合征病理類(lèi)型之一，好發(fā)于中老年人，常伴發(fā)血栓栓塞并發(fā)癥[2-4]。目前尚不明確該疾病的發(fā)病原因，可能與人口老齡化、腎活檢的開(kāi)展與普及、環(huán)境污染等因素有關(guān)[5]。該病臨床表現(xiàn)多樣，病程遷延，病情易于復(fù)發(fā)，預(yù)后也存在兩種相反結(jié)果：自發(fā)緩解和腎功能逐漸惡化。因此，目前對(duì)其治療存在分歧，無(wú)統(tǒng)一的治療方案[6]。

糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的主要藥物，但大量臨床研究證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并不能使特發(fā)性模型腎病患者蛋白尿緩解或腎功能穩(wěn)定，需在此藥物基礎(chǔ)上，加用其他免疫抑制劑，目前常用藥物有環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、環(huán)孢素A、霉酚酸酯等。

他克莫司是新型神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑，在器官移植和其他免疫病治療中發(fā)揮重要作用。但是由于他克莫司的治療窗很窄，生物利用度個(gè)體差別很大，所以必須定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)而調(diào)整他克莫司的用量，才能發(fā)揮藥物的最大作用，將藥物的毒副作用降到最低[7-8]。

本文中，患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合潑尼松治療后1個(gè)月，24小時(shí)尿蛋白定量即出現(xiàn)明顯下降，相對(duì)環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療起效快。而且在治療第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，他克莫司治療組患者尿蛋白水平明顯低于對(duì)照組環(huán)磷酰胺組，提示他克莫司在控制蛋白尿方面可能更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)兩組治療后，患者血漿白蛋白均有不同程度的提升；在治療效果方面，治療組在完全緩解率及總有效率方面均較對(duì)照組明顯升高，提示他克莫司聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性膜性腎病較潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺效果更明顯?；颊邞?yīng)用他克莫司治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，提示該藥物臨床治療效果好，安全性較高。