江 瀾陳 沛王雅惠杜鐘名耿花蕾王 月鄒憶懷
急性缺血性中風(fēng)病發(fā)生后,機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)被激活,其中下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸發(fā)揮核心作用[1],是中風(fēng)后神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中的重要組成部分,主要分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)等激素。CRH由調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)細(xì)胞釋放至垂體,促進(jìn)垂體釋放ACTH,其活性高低可以直接反映HPA軸的應(yīng)激水平[2]。ACTH促進(jìn)外周器官分泌CORT進(jìn)入血液,CORT又通過負(fù)反饋效應(yīng),發(fā)揮重要的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能[3],故而可以通過ACTH、CORT水平反映機(jī)體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)情況。
王永炎教授在大量臨床觀察及研究中發(fā)現(xiàn),約有74.2%的病人存在痰熱中阻的痰熱證、腑氣不通的腑實(shí)證方面臨床表現(xiàn)[4],提出了痰熱腑實(shí)證證候類型,其證候特征為便干便秘、舌苔黃膩、脈弦滑[5]。王永炎教授根據(jù)這一臨床現(xiàn)象,結(jié)合董建華教授“通降論”,首創(chuàng)化痰通腑法[6],體現(xiàn)了中醫(yī)“上病下治”的臨床特色臨床治療思路;而西醫(yī)在治療急性腦梗死時,也十分注重大便是否通暢,這與化痰通腑法有異曲同工之妙。
本研究檢測急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人治療前后ACTH與CORT水平的變化,探究通腑法對急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人ACTH、CORT的影響,進(jìn)而探究化痰通腑法的可能效應(yīng)靶點(diǎn)。
1.1 臨床資料 共納入急性缺血性中風(fēng)病病人125例,均為2014年5月—2019年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科住院病人,其中,辨證屬痰熱腑實(shí)證53例,年齡(66.13±9.94)歲;男39例,女14例;病程(4.75±3.68) d。非痰熱腑實(shí)證72例,年齡(63.03±10.12)歲;男54例,女18例;病程(4.13±2.81) d。兩組在性別構(gòu)成、年齡、病程上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有基線可比性。
痰熱腑實(shí)證組又根據(jù)治療方法不同分為化痰通腑法組(37例)及常規(guī)西藥法組(16例),兩組在性別構(gòu)成、年齡、病程上比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有基線可比性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷;②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]中病名診斷標(biāo)準(zhǔn)對中風(fēng)病進(jìn)行診斷;③痰熱腑實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價量表進(jìn)行證候積分,證候積分≥6分即診斷為痰熱腑實(shí)證。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)中風(fēng)病病名診斷;③自本次發(fā)病之日起14 d內(nèi);④年齡18~80歲(性別無特殊要求)。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作者;②經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的中風(fēng)病人;③因多種原因引起腦栓塞者;④發(fā)病時出現(xiàn)急性心肌梗死或急性心力衰竭等嚴(yán)重心臟損傷者;⑤合并有心血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病,或腫瘤病人、精神病病人、無自知能力者;⑥妊娠期、哺乳期婦女,過敏體質(zhì)者。
1.5 觀察項(xiàng)目及訪視時點(diǎn) 本研究共有兩個訪視時點(diǎn),一是在病人入院后,根據(jù)其病程進(jìn)展進(jìn)行觀察篩選,將符合標(biāo)準(zhǔn)病人納入組內(nèi);二是痰熱腑實(shí)證病人腑氣通下后,記錄姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、病史等基本信息,并通過臨床量表評價及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測進(jìn)行觀察。
1.6 治療方法 兩組均依據(jù)病情給予常規(guī)西醫(yī)治療,痰熱腑實(shí)證組在此基礎(chǔ)上運(yùn)用不同的治療方法?;低ǜńM使用星蔞承氣湯[3]治療,組方:全瓜蔞30 g,膽南星6 g,生大黃(后下)10 g,芒硝(沖服)10 g,羌活6 g。水煎服,每日1劑,早晚兩次分服。常規(guī)西藥法組使用西醫(yī)通便藥物:口服乳果糖口服液(杜密克)每日1次,每次1袋(15 mL);和(或)開塞露灌腸,每日1次,每次40 mL。兩組療程均為3~6 d,以腑氣通下為見效依據(jù)。
1.7 臨床量表評價 入院當(dāng)天病人進(jìn)行臨床量表評價。①依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》進(jìn)行病類診斷評價分組;②依據(jù)自擬《中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價量表》對痰熱腑實(shí)證證候進(jìn)行積分診斷及評價;③依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分對病人神經(jīng)功能進(jìn)行評價。
1.8 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 所有入組病人在入組第2天、痰熱腑實(shí)證組病人在腑氣通下后第2天清晨空腹臥位時采集肘靜脈血5 mL,檢測ACTH、CORT水平,所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定均于東直門醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科由羅氏Cobas e601型全自動免疫分析儀完成,采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行測定。
2.1 痰熱腑實(shí)證與非痰熱腑實(shí)證NIHSS評分及ACTH、CORT水平比較 兩組間對比,痰熱腑實(shí)證組神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷程度NIHSS評分明顯高于非痰熱腑實(shí)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ACTH、CORT水平明顯低于非痰熱腑實(shí)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。
表1 兩組入院時NIHSS評分及ACTH、CORT水平比較
2.2 痰熱腑實(shí)證病人治療前后各指標(biāo)比較 治療前組間ACTH、CORT、NIHSS及痰熱腑實(shí)證積分基線水平可比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.2.1 兩種方法治療前后ACTH、CORT水平變化 兩組經(jīng)治療后組內(nèi)、組間ACTH、CORT水平變化,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。
表2 痰熱腑實(shí)證兩組治療前后ACTH、CORT水平比較
2.2.2 兩種方法治療前后NIHSS及痰熱腑實(shí)證證候積分變化 痰熱腑實(shí)證病人經(jīng)治療后,兩組內(nèi)NIHSS、痰熱腑實(shí)證證候積分均較治療前下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組間比較,化痰通腑法組痰熱腑實(shí)證證候積分較常規(guī)西藥法組降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、圖1。
表3 兩組治療前后NIHSS、痰熱腑實(shí)證候積分比較 單位:分
與常規(guī)西藥法組治療后比較,①P<0.05。
圖1 兩種方法治療前后痰熱腑實(shí)證證候積分變化
2.2.3 兩種方法治療前后ACTH、CORT的變化趨勢比較 化痰通腑法組治療前后ACTH變化趨勢不明顯,CORT治療后較治療前有上升趨勢,常規(guī)西藥法組ACTH、CORT治療后較治療前均存在上升趨勢;兩組間ACTH變化趨勢不明顯,化痰通腑法組CORT上升幅度小于常規(guī)西藥法組。詳見圖2。
圖2 兩種方法治療前后ACTH、CORT的變化趨勢
急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證的形成大多是由于風(fēng)火痰瘀蘊(yùn)結(jié),阻遏中焦,中焦為氣機(jī)升降之樞紐,氣機(jī)升降失調(diào),濁氣不降,上則擾亂神明,下則腑氣不通所致[9],痰熱腑實(shí)證的形成體現(xiàn)了腦腸之間的相通關(guān)系。而“腦腸相通”[10]這一理論在《內(nèi)經(jīng)》中早有體現(xiàn),“腦為元神之腑”,總司臟腑樞機(jī),腦與腸在生理機(jī)制上相互聯(lián)系,病理效應(yīng)上彼此影響,且隨著病程進(jìn)展而動態(tài)改變?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也提出腦腸互動的概念,臨床觀察表明,在腦卒中應(yīng)激狀態(tài)下,病人極易出現(xiàn)胃腸功能障礙,最主要的表現(xiàn)為排便困難[11]。卒中后便秘的發(fā)生率約占整個卒中人群的30%~60%[12],受腦卒中病程進(jìn)展影響,與神經(jīng)功能損傷程度高度相關(guān),且可通過便秘情況預(yù)測卒中預(yù)后[13]。腦腸互動可通過HPA軸對腦與胃腸道之間進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌雙向調(diào)節(jié)的機(jī)制,是一個動態(tài)變化的過程,這一過程變化與中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證效應(yīng)機(jī)制相一致[14]。本研究觀察急性缺血性中風(fēng)病病人神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)ACTH及CORT水平,對比痰熱腑實(shí)證病人治療前后ACTH與CORT水平的變化,探究化痰通腑法對急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人ACTH、CORT的影響,進(jìn)一步探索HPA軸調(diào)節(jié)機(jī)制,探究化痰通腑法可能的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)靶點(diǎn),豐富腦腸互動雙向調(diào)節(jié)理論。
ACTH高低可反映HPA軸應(yīng)激水平[4],CORT分泌增多是應(yīng)激最重要的反應(yīng)之一,對機(jī)體抵抗有害刺激有著極為重要的作用,與此同時,擔(dān)任負(fù)反饋調(diào)節(jié)的信號激素。既往研究表明急性中風(fēng)后HPA軸調(diào)節(jié)功能紊亂,ACTH與CORT循環(huán)之間存在一種分離現(xiàn)象,伴隨CORT的持續(xù)升高和ACTH的抑制[15],其紊亂程度與中風(fēng)嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示,急性缺血性中風(fēng)后,痰熱腑實(shí)證組NIHSS評分較非痰熱腑實(shí)證組更高,即痰熱腑實(shí)證組具有更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷,這與以往研究相一致[17],然而,痰熱腑實(shí)證組ACTH、CORT水平明顯低于非痰熱腑實(shí)證,ACTH、CORT水平并不與神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度一致,這一現(xiàn)象的產(chǎn)生正是由于急性缺血性中風(fēng)后,痰熱腑實(shí)證組的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度更嚴(yán)重,HPA軸調(diào)節(jié)功能更為紊亂所致,其HPA軸雖被應(yīng)急激活,但應(yīng)激水平卻因損傷較重而被抑制,故痰熱腑實(shí)證組ACTH、CORT水平較非痰熱腑實(shí)組低。
缺血性中風(fēng)病急性期激活HPA軸導(dǎo)致的CORT水平升高,具有生理益處[18],升高時間可持續(xù)1周到1個月[19],往往3個月恢復(fù)正常范圍內(nèi),但過高水平的CORT具有神經(jīng)毒性,其濃度及持續(xù)時間影響中風(fēng)的長期預(yù)后,即CORT在缺血性中風(fēng)病急性期呈持續(xù)升高狀態(tài),但長期持續(xù)高皮質(zhì)醇水平不利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。王文婷[20]研究認(rèn)為CORT與中風(fēng)預(yù)后相關(guān),可作為獨(dú)立預(yù)測因素,因而CORT在HPA軸上與急性缺血性中風(fēng)病后神經(jīng)功能的恢復(fù)關(guān)系密切。本研究中痰熱腑實(shí)證病人CORT較治療前雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但呈現(xiàn)上升趨勢,符合HPA軸生理病理調(diào)節(jié)機(jī)制。經(jīng)治療腑氣通下后,痰熱腑實(shí)證病人NHISS及證候積分均較下降,其神經(jīng)功能損傷不斷恢復(fù),痰熱腑實(shí)證癥狀得到改善,其中化痰通腑法組痰熱腑實(shí)證癥狀改善較常規(guī)西藥法組更為顯著,CORT升高幅度小于常規(guī)西藥法組。這說明化痰通腑法不僅改善神經(jīng)功能損傷程度和痰熱腑實(shí)證癥狀,而且降低CORT升高幅度,避免高濃度CORT對神經(jīng)功能的損害,在恢復(fù)HPA軸的調(diào)節(jié)功能時保護(hù)神經(jīng)功能并使之得到恢復(fù)。
本研究中存在一定的局限性,HPA軸對中風(fēng)的影響貫穿整個康復(fù)周期,擴(kuò)大樣本量,延長觀察時間,進(jìn)一步探究HPA軸對于缺血性中風(fēng)長期預(yù)后的影響。
綜上所述,急性缺血性中風(fēng)病后,HPA軸應(yīng)激激活,ACTH、CORT激素水平升高,促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),但其調(diào)節(jié)功能紊亂,痰熱腑實(shí)證病人神經(jīng)功能損傷程度更重,HPA軸調(diào)節(jié)功能受到一定程度的抑制。而腑氣通下后,HPA軸調(diào)節(jié)功能開始恢復(fù),神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度及痰熱腑實(shí)證癥狀均較治療前明顯改善,化痰通腑法在改善痰熱腑實(shí)證癥狀上更優(yōu)于常規(guī)西藥法,ACTH、CORT總體呈上升趨勢,而化痰通腑法可降低CORT升高幅度,保護(hù)神經(jīng)功能恢復(fù),故推測化痰通腑法可通過改善癥狀促進(jìn)HPA調(diào)節(jié)功能恢復(fù),促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)功能損傷的恢復(fù),初步揭示了急性缺血性中風(fēng)病后神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在HPA軸上的調(diào)節(jié)機(jī)制及運(yùn)用化痰通腑法在腦腸互動中的可能效應(yīng)靶點(diǎn)。