江 瀾陳 沛王雅惠杜鐘名耿花蕾王 月鄒憶懷

急性缺血性中風(fēng)病發(fā)生后，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)被激活，其中下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA)軸發(fā)揮核心作用[1]，是中風(fēng)后神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中的重要組成部分，主要分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone， ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisol，CORT)等激素。CRH由調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)細(xì)胞釋放至垂體，促進(jìn)垂體釋放ACTH，其活性高低可以直接反映HPA軸的應(yīng)激水平[2]。ACTH促進(jìn)外周器官分泌CORT進(jìn)入血液，CORT又通過負(fù)反饋效應(yīng)，發(fā)揮重要的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能[3]，故而可以通過ACTH、CORT水平反映機(jī)體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)情況。

王永炎教授在大量臨床觀察及研究中發(fā)現(xiàn)，約有74.2%的病人存在痰熱中阻的痰熱證、腑氣不通的腑實(shí)證方面臨床表現(xiàn)[4]，提出了痰熱腑實(shí)證證候類型，其證候特征為便干便秘、舌苔黃膩、脈弦滑[5]。王永炎教授根據(jù)這一臨床現(xiàn)象，結(jié)合董建華教授“通降論”，首創(chuàng)化痰通腑法[6]，體現(xiàn)了中醫(yī)“上病下治”的臨床特色臨床治療思路；而西醫(yī)在治療急性腦梗死時，也十分注重大便是否通暢，這與化痰通腑法有異曲同工之妙。

本研究檢測急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人治療前后ACTH與CORT水平的變化，探究通腑法對急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人ACTH、CORT的影響，進(jìn)而探究化痰通腑法的可能效應(yīng)靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共納入急性缺血性中風(fēng)病病人125例，均為2014年5月—2019年1月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科住院病人，其中，辨證屬痰熱腑實(shí)證53例，年齡(66.13±9.94)歲；男39例，女14例；病程(4.75±3.68) d。非痰熱腑實(shí)證72例，年齡(63.03±10.12)歲；男54例，女18例；病程(4.13±2.81) d。兩組在性別構(gòu)成、年齡、病程上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有基線可比性。

痰熱腑實(shí)證組又根據(jù)治療方法不同分為化痰通腑法組(37例)及常規(guī)西藥法組(16例)，兩組在性別構(gòu)成、年齡、病程上比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有基線可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]中病名診斷標(biāo)準(zhǔn)對中風(fēng)病進(jìn)行診斷；③痰熱腑實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價量表進(jìn)行證候積分，證候積分≥6分即診斷為痰熱腑實(shí)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)中風(fēng)病病名診斷；③自本次發(fā)病之日起14 d內(nèi)；④年齡18～80歲(性別無特殊要求)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作者；②經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的中風(fēng)病人；③因多種原因引起腦栓塞者；④發(fā)病時出現(xiàn)急性心肌梗死或急性心力衰竭等嚴(yán)重心臟損傷者；⑤合并有心血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或腫瘤病人、精神病病人、無自知能力者；⑥妊娠期、哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者。

1.5 觀察項(xiàng)目及訪視時點(diǎn) 本研究共有兩個訪視時點(diǎn)，一是在病人入院后，根據(jù)其病程進(jìn)展進(jìn)行觀察篩選，將符合標(biāo)準(zhǔn)病人納入組內(nèi)；二是痰熱腑實(shí)證病人腑氣通下后，記錄姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、病史等基本信息，并通過臨床量表評價及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測進(jìn)行觀察。

1.6 治療方法 兩組均依據(jù)病情給予常規(guī)西醫(yī)治療，痰熱腑實(shí)證組在此基礎(chǔ)上運(yùn)用不同的治療方法?；低ǜńM使用星蔞承氣湯[3]治療，組方：全瓜蔞30 g，膽南星6 g，生大黃(后下)10 g，芒硝(沖服)10 g，羌活6 g。水煎服，每日1劑，早晚兩次分服。常規(guī)西藥法組使用西醫(yī)通便藥物：口服乳果糖口服液(杜密克)每日1次，每次1袋(15 mL)；和(或)開塞露灌腸，每日1次，每次40 mL。兩組療程均為3～6 d，以腑氣通下為見效依據(jù)。

1.7 臨床量表評價 入院當(dāng)天病人進(jìn)行臨床量表評價。①依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》進(jìn)行病類診斷評價分組；②依據(jù)自擬《中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證候評價量表》對痰熱腑實(shí)證證候進(jìn)行積分診斷及評價；③依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分對病人神經(jīng)功能進(jìn)行評價。

1.8 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 所有入組病人在入組第2天、痰熱腑實(shí)證組病人在腑氣通下后第2天清晨空腹臥位時采集肘靜脈血5 mL，檢測ACTH、CORT水平，所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定均于東直門醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科由羅氏Cobas e601型全自動免疫分析儀完成，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行測定。

2 結(jié) 果

2.1 痰熱腑實(shí)證與非痰熱腑實(shí)證NIHSS評分及ACTH、CORT水平比較 兩組間對比，痰熱腑實(shí)證組神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷程度NIHSS評分明顯高于非痰熱腑實(shí)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ACTH、CORT水平明顯低于非痰熱腑實(shí)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組入院時NIHSS評分及ACTH、CORT水平比較

2.2 痰熱腑實(shí)證病人治療前后各指標(biāo)比較 治療前組間ACTH、CORT、NIHSS及痰熱腑實(shí)證積分基線水平可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.1 兩種方法治療前后ACTH、CORT水平變化 兩組經(jīng)治療后組內(nèi)、組間ACTH、CORT水平變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 痰熱腑實(shí)證兩組治療前后ACTH、CORT水平比較

2.2.2 兩種方法治療前后NIHSS及痰熱腑實(shí)證證候積分變化 痰熱腑實(shí)證病人經(jīng)治療后，兩組內(nèi)NIHSS、痰熱腑實(shí)證證候積分均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間比較，化痰通腑法組痰熱腑實(shí)證證候積分較常規(guī)西藥法組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、圖1。

表3 兩組治療前后NIHSS、痰熱腑實(shí)證候積分比較 單位：分

與常規(guī)西藥法組治療后比較，①P<0.05。

圖1 兩種方法治療前后痰熱腑實(shí)證證候積分變化

2.2.3 兩種方法治療前后ACTH、CORT的變化趨勢比較 化痰通腑法組治療前后ACTH變化趨勢不明顯，CORT治療后較治療前有上升趨勢，常規(guī)西藥法組ACTH、CORT治療后較治療前均存在上升趨勢；兩組間ACTH變化趨勢不明顯，化痰通腑法組CORT上升幅度小于常規(guī)西藥法組。詳見圖2。

圖2 兩種方法治療前后ACTH、CORT的變化趨勢

3 討 論

急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證的形成大多是由于風(fēng)火痰瘀蘊(yùn)結(jié)，阻遏中焦，中焦為氣機(jī)升降之樞紐，氣機(jī)升降失調(diào)，濁氣不降，上則擾亂神明，下則腑氣不通所致[9]，痰熱腑實(shí)證的形成體現(xiàn)了腦腸之間的相通關(guān)系。而“腦腸相通”[10]這一理論在《內(nèi)經(jīng)》中早有體現(xiàn)，“腦為元神之腑”，總司臟腑樞機(jī)，腦與腸在生理機(jī)制上相互聯(lián)系，病理效應(yīng)上彼此影響，且隨著病程進(jìn)展而動態(tài)改變?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也提出腦腸互動的概念，臨床觀察表明，在腦卒中應(yīng)激狀態(tài)下，病人極易出現(xiàn)胃腸功能障礙，最主要的表現(xiàn)為排便困難[11]。卒中后便秘的發(fā)生率約占整個卒中人群的30%～60%[12]，受腦卒中病程進(jìn)展影響，與神經(jīng)功能損傷程度高度相關(guān)，且可通過便秘情況預(yù)測卒中預(yù)后[13]。腦腸互動可通過HPA軸對腦與胃腸道之間進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌雙向調(diào)節(jié)的機(jī)制，是一個動態(tài)變化的過程，這一過程變化與中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證效應(yīng)機(jī)制相一致[14]。本研究觀察急性缺血性中風(fēng)病病人神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)ACTH及CORT水平，對比痰熱腑實(shí)證病人治療前后ACTH與CORT水平的變化，探究化痰通腑法對急性缺血性中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證病人ACTH、CORT的影響，進(jìn)一步探索HPA軸調(diào)節(jié)機(jī)制，探究化痰通腑法可能的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)靶點(diǎn)，豐富腦腸互動雙向調(diào)節(jié)理論。

ACTH高低可反映HPA軸應(yīng)激水平[4]，CORT分泌增多是應(yīng)激最重要的反應(yīng)之一，對機(jī)體抵抗有害刺激有著極為重要的作用，與此同時，擔(dān)任負(fù)反饋調(diào)節(jié)的信號激素。既往研究表明急性中風(fēng)后HPA軸調(diào)節(jié)功能紊亂，ACTH與CORT循環(huán)之間存在一種分離現(xiàn)象，伴隨CORT的持續(xù)升高和ACTH的抑制[15]，其紊亂程度與中風(fēng)嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，急性缺血性中風(fēng)后，痰熱腑實(shí)證組NIHSS評分較非痰熱腑實(shí)證組更高，即痰熱腑實(shí)證組具有更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，這與以往研究相一致[17]，然而，痰熱腑實(shí)證組ACTH、CORT水平明顯低于非痰熱腑實(shí)證，ACTH、CORT水平并不與神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度一致，這一現(xiàn)象的產(chǎn)生正是由于急性缺血性中風(fēng)后，痰熱腑實(shí)證組的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度更嚴(yán)重，HPA軸調(diào)節(jié)功能更為紊亂所致，其HPA軸雖被應(yīng)急激活，但應(yīng)激水平卻因損傷較重而被抑制，故痰熱腑實(shí)證組ACTH、CORT水平較非痰熱腑實(shí)組低。

缺血性中風(fēng)病急性期激活HPA軸導(dǎo)致的CORT水平升高，具有生理益處[18]，升高時間可持續(xù)1周到1個月[19]，往往3個月恢復(fù)正常范圍內(nèi)，但過高水平的CORT具有神經(jīng)毒性，其濃度及持續(xù)時間影響中風(fēng)的長期預(yù)后，即CORT在缺血性中風(fēng)病急性期呈持續(xù)升高狀態(tài)，但長期持續(xù)高皮質(zhì)醇水平不利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。王文婷[20]研究認(rèn)為CORT與中風(fēng)預(yù)后相關(guān)，可作為獨(dú)立預(yù)測因素，因而CORT在HPA軸上與急性缺血性中風(fēng)病后神經(jīng)功能的恢復(fù)關(guān)系密切。本研究中痰熱腑實(shí)證病人CORT較治療前雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呈現(xiàn)上升趨勢，符合HPA軸生理病理調(diào)節(jié)機(jī)制。經(jīng)治療腑氣通下后，痰熱腑實(shí)證病人NHISS及證候積分均較下降，其神經(jīng)功能損傷不斷恢復(fù)，痰熱腑實(shí)證癥狀得到改善，其中化痰通腑法組痰熱腑實(shí)證癥狀改善較常規(guī)西藥法組更為顯著，CORT升高幅度小于常規(guī)西藥法組。這說明化痰通腑法不僅改善神經(jīng)功能損傷程度和痰熱腑實(shí)證癥狀，而且降低CORT升高幅度，避免高濃度CORT對神經(jīng)功能的損害，在恢復(fù)HPA軸的調(diào)節(jié)功能時保護(hù)神經(jīng)功能并使之得到恢復(fù)。

本研究中存在一定的局限性，HPA軸對中風(fēng)的影響貫穿整個康復(fù)周期，擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，進(jìn)一步探究HPA軸對于缺血性中風(fēng)長期預(yù)后的影響。

綜上所述，急性缺血性中風(fēng)病后，HPA軸應(yīng)激激活，ACTH、CORT激素水平升高，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，但其調(diào)節(jié)功能紊亂，痰熱腑實(shí)證病人神經(jīng)功能損傷程度更重，HPA軸調(diào)節(jié)功能受到一定程度的抑制。而腑氣通下后，HPA軸調(diào)節(jié)功能開始恢復(fù)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度及痰熱腑實(shí)證癥狀均較治療前明顯改善，化痰通腑法在改善痰熱腑實(shí)證癥狀上更優(yōu)于常規(guī)西藥法，ACTH、CORT總體呈上升趨勢，而化痰通腑法可降低CORT升高幅度，保護(hù)神經(jīng)功能恢復(fù)，故推測化痰通腑法可通過改善癥狀促進(jìn)HPA調(diào)節(jié)功能恢復(fù)，促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)功能損傷的恢復(fù)，初步揭示了急性缺血性中風(fēng)病后神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在HPA軸上的調(diào)節(jié)機(jī)制及運(yùn)用化痰通腑法在腦腸互動中的可能效應(yīng)靶點(diǎn)。