趙 健 高堅榮

陜西省西安市第四醫(yī)院(710004)

子宮內膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性難治性腫瘤，早期患者常因癥狀不典型被誤診而延誤病情，盡早有效篩查和診治是提高患者術后5年生存率的關鍵[1]。糖類抗原199(CA199)是新型腫瘤標志物[2]。在子宮內膜癌及卵巢上皮性腫瘤中有一定表達，目前已有研究證實CA199也是子宮內膜癌的標志分子物[3-4]，但與腫瘤惡性程度及淋巴結轉移關系尚不明確。血管內皮生長因子(VEGF)能增強血管通透性，促進細胞移行和抑制凋亡，在調節(jié)血管發(fā)生中發(fā)揮重要作用[5]。人附睪分泌蛋白4(HE4)可作為卵巢癌標志物[6]，但在子宮內膜癌中未得到證實。因此，本研究通過檢測子宮內膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表達水平，探討其對子宮內膜癌發(fā)生淋巴結轉移的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年2月—2019年3月在本院接受治療的子宮內膜癌患者94例作為內膜癌組。入組標準：①病理診斷為子宮內膜癌；②就診前未行手術、放射、化療或激素治療；③腫瘤為原發(fā)；④臨床資料完整，患者積極配合。同期本院確診的子宮內膜增生患者90例為內膜增生組。入組標準：①經病理檢查診斷為子宮內膜增生；②無急、慢性炎癥性疾病。排除標準：①心、腦、腎等重要器官功能障礙；②凝血系統(tǒng)障礙，有出血疾病者；③卵巢、輸卵管及盆腔其他器官腫瘤病史。所有對象者均自愿簽署知情同意書，本研究獲本院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 血清中CA199、VEGF、HE4測定

均于清晨采集納入對象的空腹靜脈血抗凝離心，取上清置-20℃?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測血清中VEGF、HE4水平，人HE4 試劑盒(EH0365)購自武漢菲恩生物科技有限公司；人VEGF試劑盒(EHVEGF)購自北京泰澤瑞達科技有限公司。血清CA199采用全自動化學發(fā)光分析儀(購自美國雅培公司)測定，試劑盒購自美國雅培公司。上述檢測均嚴格按照試劑盒說明書由檢驗科專業(yè)人員進行操作，室內質控合格。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般情況

內膜癌組年齡(50.5±17.1)歲，其中發(fā)生淋巴結轉移36例，未發(fā)生淋巴結轉移58例，所有病例經術后病理檢查確診。手術分期[7]為Ⅰ期15例、Ⅱ期34例、Ⅲ期26例、Ⅳ期19例。內膜增生組年齡(54.2±10.6)歲。兩組年齡無差異(P>0.05)。

2.2 兩組血清CA199、VEGF、HE4水平

內膜癌組血清中CA199、VEGF、HE4表達水平均高于內膜增生組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清中CA199、VEGF、HE4水平比較

2.3 內膜癌組血清CA199、VEGF、HE4水平與臨床病理特征

將內膜癌組血清CA199、VEGF、HE4表達水平以其平均值分為兩組，高于平均值者為高表達，低于平均值者為低表達。內膜癌組血清中CA199、VEGF、HE4表達水平與患者年齡無差異(P>0.05)，與TNM分期、分化程度和淋巴結轉移均有差異(P<0.05)。見表2。

表2 內膜癌組血清CA199、VEGF、HE4表達水平與臨床特征關系[例(%)]

2.4 內膜癌組淋巴結轉移與血清CA199、VEGF、HE4表達

子宮內膜癌患者中，淋巴結轉移者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于淋巴結未轉移者(P<0.05)。見表3。

表3 子宮內膜癌患者淋巴結轉移與血清指標水平比較

2.5 血清CA199、VEGF、HE4表達診斷子宮內膜癌淋巴結轉移價值

ROC曲線分析結果顯示，CA199診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.678(95%CI：0.569～0.788)，截斷值為36.939，敏感度為66.7%，特異性為70.7%；VEGF診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.739(95%CI：0.634～0.844)，截斷值為287.002 ng/L，敏感度為66.7%，特異性為79.3%；HE4診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.728(95%CI：0.626～0.831)，截斷值為52.805 pmol/L，敏感度為58.3%，特異性為79.3%；CA199、VEGF、HE4聯(lián)合診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.800(95%CI：0.710～0.890)，敏感度為86.1%，特異性為63.8%。見圖1(封三)。

3 討論

子宮內膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，以不規(guī)則陰道流血、陰道排液等為主要臨床表現(xiàn)，屬于抑癌基因失活、癌基因突變以及細胞信號傳導途徑異常的結果，肥胖、糖尿病、高血壓是導致子宮內膜癌致病的高危因素[8]。目前我國尚缺乏子宮內膜癌篩查及早期診斷的相關策略，因此早期診斷對減少患者痛苦，減輕家庭負擔及社會負擔有重要意義。

CA199是細胞膜表面的一種糖類抗原，常用于診斷與鑒別消化道腫瘤，且被認為是胰腺癌中最具有靈敏度及特異度的腫瘤標志物。近年來關于CA199在婦科腫瘤中的研究報道日益增加。Shen A研究認為[9]，CA199在子宮內膜異位癥患者中的表達水平明顯高于健康對照組，且與疾病的嚴重程度密切相關。研究發(fā)現(xiàn)[10]，CA199在健康對照組、子宮內膜良性病變組及子宮內膜癌組中水平呈逐漸上升趨勢，認為CA199不僅與子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展有關，且在鑒別子宮內膜良惡性疾病中也有很好價值。本研究結果顯示，內膜癌組患者血清CA199表達水平高于內膜增生組，且內膜癌淋巴結轉移患者血清水平高于淋巴結未轉移患者，說明CA199不僅在鑒別子宮內膜良惡性病變中有一定價值，在鑒別淋巴結轉移方面也有一定作用。有研究顯示[3]，CA199在非典型子宮內膜增生組表達量為9.99±7.54 U/ml，而在非典型子宮內膜增生疑似進展至子宮內膜癌組呈51.49±109.08 U/ml，可見子宮內膜發(fā)生惡變時其水平會呈現(xiàn)異常升高現(xiàn)象。但本研究中，CA199診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.678，截斷值為36.939，敏感度為66.7%，特異性為70.7%，提示當血清CA199表達高于36.939時，子宮內膜癌患者可能發(fā)生淋巴結轉移，單獨應用于子宮內膜癌的診斷中其敏感度較低，需聯(lián)合其他腫瘤標志物，有效提高其診斷效能。

VEGF是腫瘤血管生成的主要調節(jié)因子，與其受體結合可促使血管內皮細胞增生及血管通透性升高，特異地促進細胞分裂、增殖及遷移，對腫瘤新生血管生成起關鍵作用，這一作用促進癌細胞進入血液循環(huán)而轉移到遠處[11]。李美艷[12]認為VEGF高表達與子宮內膜癌形成密切相關，VEGF陽性表達及淋巴結轉移均為子宮內膜癌患者預后不良的危險因素。Saarelainen等[13]發(fā)現(xiàn)血清VEGF濃度與子宮內膜癌轉移、分期有關，VEGF可代表腫瘤血管生成的高活性。本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在子宮內膜癌患者血清中表達升高。提示VEGF參與了子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展，其高表達可能通過提高血管通透性，促進子宮內膜癌腫瘤內血管內皮細胞增殖及遷移，從而加速腫瘤發(fā)展和擴散，最終導致患者淋巴結轉移進程加快。ROC結果顯示，VEGF預測子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.739，截斷值為287.002 ng/L，敏感度為66.7%，特異性為79.3%，提示VEGF作為子宮內膜癌的預測指標尚有一定可行性，當血清VEGF表達高于287.002 ng/L時，需臨床嚴密觀察患者病情。

HE4主要分布于生殖系統(tǒng)上皮，如男性附睪、曲細精管、輸精管上皮以及女性輸卵管、子宮內膜上皮[14]。研究報道，子宮內膜癌患者血清中HE4水平高于健康絕經后女性，肌層浸潤<50%的I期子宮內膜癌患者血清HE4值低于肌層浸潤> 50%患者，淋巴結轉移患者HE4水平升高，認為HE4是檢測子宮內膜癌患者的靈敏血清標志物[15]。本研究結果顯示，內膜癌組血清HE4表達水平高于內膜增生組，推測HE4可能參與子宮內膜癌發(fā)展，但與子宮內膜癌分期、轉移等病理特征關系尚不清楚。HE4預測子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.728，截斷值為52.805 pmol/L，敏感度為58.3%，特異性為79.3%，提示血清HE4高于52.805 pmol/L時患者可能發(fā)生淋巴結轉移，但需聯(lián)合其他有效預測指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜癌患者血清中CA199、VEGF、HE4表達水平與年齡無關，與TNM分期、分化程度和淋巴結轉移均有關。按照淋巴結是否發(fā)生轉移分組后，淋巴結轉移子宮內膜癌患者血清CA199、VEGF、HE4水平均高于未轉移患者，推測CA199、VEGF、HE4表達升高，使腫瘤內血管增殖、擴張，促進腫瘤轉移進程。分析CA199、VEGF、HE4預測子宮內膜癌時，單獨預測價值均不太理想，聯(lián)合檢測后敏感度、特異性均提高，提示CA199、VEGF、HE4聯(lián)合預測可提高對子宮內膜癌陽性檢出率，敏感度更高。

綜上所述，子宮內膜癌淋巴結轉移患者血清CA199、VEGF、HE4呈高表達，3者聯(lián)合檢測對子宮內膜癌淋巴結轉移均具有一定診斷價值。雖然本研究結果表明3者可能共同參與了子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展進程，但具體作用機制仍需深入研究。本研究存在一定缺陷，如樣本數(shù)過小，后期將通過多中心進行研究。