羅玉雷 楊亞紅 陳倩倩 陳武杰

安徽省阜陽市婦幼保健計劃生育服務中心(236000)

遺傳代謝病(IMD) 是基因突變引起的維持機體正常代謝的酶、受體、載體或膜功能發(fā)生異常，導致機體代謝紊亂[1-2]。其患兒可出現(xiàn)神經系統(tǒng)損傷、代謝性酸中毒、肝功能障礙、耳聾等，嚴重者可出現(xiàn)腦癱、昏迷甚至死亡[3-4]。新生兒篩查可及早發(fā)現(xiàn)IMD患兒，實現(xiàn)早期干預和治療。本研究回顧性分析了阜陽市99835例新生兒IMD篩查結果，為本地區(qū)臨床防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1-12月本轄區(qū)9個縣區(qū)IMD篩查的99835例新生兒臨床資料，其中男嬰52340例，女嬰47484例；出生孕周<37周3450例，37～41周95320例，≥42周1050例，不詳15例；出生體重<2500g 2085例，2500～3999g 80975例，≥4000g 11873例，不詳4902例；采血日齡<3d 324例，3～7d 91026例，8～20d 6979例，>20d1477例，不詳29例。本研究獲本院倫理委員會批準，監(jiān)護人均知情同意。

1.2 串聯(lián)質譜篩查及診斷

新生兒出生后72h進行串聯(lián)質譜初篩，母乳喂養(yǎng)或人工喂養(yǎng)8次后采集足跟血，制作直徑>8mm濾紙干血片，風干密封保存，-4℃待檢。檢測干血片質量，不合格樣本重新采血，合格標本轉運至新生兒疾病篩查中心檢測。Wallac 1420Victor 2D時間分辨熒光免疫分析儀檢測促甲狀腺激素(TSH)、17α-羥孕酮(17α-OHP)、苯丙氨酸(Phe)，試劑盒購自Siemens公司。診斷判定：①Phe≥2mg/dl為可疑陽性，持續(xù)≥2.0mg/dl或≥6.0mg/dl，新生兒出生3個月后到上級醫(yī)院做尿蝶呤譜分析協(xié)助診斷，結合臨床確診苯丙酮尿癥(PKU)；②TSH 9mIU/L～15mIU/L為可疑陽性，新生兒出生6個月后復檢，TSH≥15mIU/L，復查結果陽性者行血清TSH、FT3、FT4檢測確診先天性甲狀腺功能減低癥(CH)；③17α-OHP≥30nmol/L為可疑陽性，新生兒出生6個月后醫(yī)院復檢，復檢仍陽性者檢測血清17α-OHP、電解質、孕酮、睪酮、皮質醇等協(xié)助診斷，確診先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)。

1.3 質量控制和隨訪

由阜陽市婦幼保健新生兒疾病篩查中心對實驗質量控制，各檢驗中心室間質評均獲得篩查中心認可。對篩查陽性新生兒均電話隨訪，記錄確診和治療信息。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0行數據錄入和分析，陽性率以(%)表示。

2 結果

2.1 新生兒PKU、CH、CAH篩查

初篩樣本，TSH 99835例，17-α-OHP 81791例，PHE 99805例，篩查率分別為100.00%、81.93%、99.97%；初檢陽性，TSH 1676例(1.68%)，17-α-OHP 266例(0.33%)，PHE 541例(0.54%)；初篩陽性，TSH 496例(0.50%)，17-α-OHP 140例(0.17%)，PHE 131例(0.13%)；復查陽性，TSH 383例(0.38%)，17-α-OHP 134例(0.16%)，PHE102例(0.10%)；確診，TSH60例(1:1664)，17-α-OHP 60例(1:24959)，PHE 12例(1:8317)。

2.2 一年間不同月份陽性檢出情況

TSH陽性率復檢前以4月份較高，初篩陽性以1月份最高；17-α-OHP陽性率復檢前及初篩陽性均以1月份最高；PHE初檢陽性率以7月份較高。見表1。

表1 不同月份各指標陽性檢出情況[例(%)]

月份TSH例數 初篩 復查 確診 17 α OHP例數 初篩 復查 確診 PHE 例數 初篩 復查 確診 7 696018 (0.26)40(0.57)15(0.22)71917(0.10)11(0.15)7(0.10)696232(0.46)94(1.35)24(0.34)8 892837(0.41)73(0.82)30(0.34)57917(0.12)12(0.21)6(0.10)887918(0.20)106(1.19)16(0.18)9 789927(0.34)129(1.63)25(0.32)812213(0.16)20(0.25)13(0.16)791011(0.14)42(0.53)11(0.14)10 607118(0.30)107(1.76)18(0.30)613512(0.20)19(0.31)12(0.20)60713(0.05)20(0.33)3(0.05)111017822(0.22)80(0.79)21(0.21)71727(0.10)36(0.50)7(0.10)101974(0.04)32(0.31)3(0.03)12 912556(0.61)125(1.37)42(0.46)71987(0.10)14(0.19)7(0.10)91695(0.05)23(0.25)4(0.04)總計99835496(0.50)1676(1.68)383(0.38)81791140(0.17)266(0.33)134(0.16)99805131(0.13)541(0.54)102(0.10)

2.3 不同臨床特征新生兒初篩情況

母親分娩孕周<37周、 體重<2500g、取樣日齡≥8d的新生兒，17-α-OHP陽性檢出率均較高，而TSH、PHE陽性檢出率相似。見表2。

表2 不同臨床特征新生兒PKU、CH、CAH初篩陽性結果[例(%)]

3 討論

IMD是以基因突變?yōu)橹虏∫蛩貙е碌臋C體生化代謝紊亂疾病，單病種發(fā)病率低，但病種多總體發(fā)病率較高達3‰[5]。IMD缺乏特異性臨床表現(xiàn)，可發(fā)生于任何年齡段，新生兒期IMD是導致新生兒死亡、殘疾的主要原因。對新生兒IMD早期篩查與診斷非常重要[6-8]。

PKU以智力低下、腦萎縮畸形、皮膚濕疹、抓痕、色素脫失等為主要表現(xiàn)。早期診斷和治療可避免臨床癥狀出現(xiàn)，恢復正常智力。 中華預防醫(yī)學會統(tǒng)計的2001年全國多中心篩查苯丙酮尿癥患病率為1：11 307[9]，本研究PKU確診率 (1:8317)略高于全國水平。CH對患兒的影響主要表現(xiàn)在體格發(fā)育緩慢和智力發(fā)育障礙。多數CH患兒出生時無明顯癥狀，隨著生長可出現(xiàn)體重增長緩慢，腹大，頑固性便秘、肌張力減退等。我國1995年將CH列入新生兒篩查項目，本研究以TSH 9mIU/L～15mIU/L為可疑陽性，復查確診CH檢出率(1:1664)高于中華預防醫(yī)學會1985-2001年篩查的CH檢出率(1：39314)[10]。CAH為皮質醇合成障礙，導致腎上腺皮質增生性疾病，不及時診斷治療可出現(xiàn)失鹽型新生兒腎上腺危象、休克及后遺癥，甚至死亡。我國新生兒CAH發(fā)病率為1：10 000～1：20 000[11-12]，本研究CAH發(fā)病率(1：24959)略低于全國水平，與周偉[13]報道結果接近。

本研究觀察PKU、CH、CAH初篩率在不同月份出現(xiàn)波動，表現(xiàn)為TSH在 4月份復檢前陽性率較高，17-α-OHP陽性率在冬季高、夏季低，PHE 7月份初檢陽性率較高。臨床檢驗對于陽性率突然增高或降低的月份，或某一時間段陽性樣本突然增多或減少問題，應逐一排查原因：如考慮是否發(fā)生過重要事件，如儀器維修、更換實驗室環(huán)境、更換操作人員等，并在工作中注意減少其帶來的影響。對陽性率較高或較低單位應重點關注，現(xiàn)場考察血片制備及晾干環(huán)境及樣本運輸環(huán)境是否符合要求，分析可能原因并加以控制[14-15]。本研究17-α-OHP檢測陽性率在產婦為孕周<37周、新生兒體重<2500g、采血日齡≥8d時較高，提示檢測單位要嚴格按照規(guī)范操作，嚴格控制采血日齡在3～7d，避免過早或過晚采血；對低體重兒或早產兒檢測17-α-OHP可考慮設定不同切值。

綜上，本次分析的阜陽市新生兒PKU、CH檢出率較全國水平高、CAH檢出率較全國水平低，PKU、CH、CAH初篩在一定程度上受檢測時間影響，應注意控制差異，保證正確采血以提高初篩效率。針對不同分娩孕周、出生體重的新生兒應建立不同診斷切值。本次調查為本地區(qū)新生兒遺傳代謝病的發(fā)生積累了基礎數據，也為今后的預防工作提供參考依據。