陳春梅 劉佳 賈育梅 張恒 盧長(zhǎng)林 王廣

100020 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科(陳春梅、劉佳、賈育梅、張恒、王廣)，心臟中心(盧長(zhǎng)林)

促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)是腺垂體分泌的一種糖蛋白，能促進(jìn)甲狀腺激素的合成與分泌，是反映甲狀腺功能的重要指標(biāo)。既往研究表明，甲狀腺功能異?？梢鹧x紊亂[1-2]，而血脂代謝異常是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[3]。近年研究表明，在甲狀腺功能正常范圍內(nèi)，隨著TSH水平的升高，血脂水平也會(huì)發(fā)生改變。但到目前為止，相關(guān)研究較少，且結(jié)論并不一致。本研究旨在進(jìn)一步探討甲狀腺功能正常人群的TSH水平與血脂的關(guān)系，從而為早期干預(yù)血脂代謝紊亂，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為橫斷面研究。選取2018年4月至2019年4月在北京朝陽(yáng)醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的2 754名體檢人員為研究對(duì)象，其中男性1 291名，女性1 463名，年齡18～85歲，平均(45.8±12.7)歲。所有研究對(duì)象的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平均在正常參考值范圍內(nèi)。根據(jù)文獻(xiàn)[4]，按TSH水平將人群分為3組，正常低值組：0.38 mIU/L≤TSH<1.0 mIU/L，正常中值組：1.0 mIU/L≤TSH≤1.9 mIU/L，正常高值組：1.9 mIU/L

1.2 資料收集和實(shí)驗(yàn)室檢查

收集所有研究對(duì)象的姓名、性別、年齡、既往病史、用藥史等資料，并測(cè)量身高、體重、血壓。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。于空腹8～12 h后清晨抽取靜脈血，采用全自動(dòng)生化測(cè)定儀檢測(cè)血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)FT3、FT4和TSH。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 男性與女性人群一般臨床資料及血脂水平比較

男性的吸煙史、高血壓及糖尿病比例、BMI、FT3、FT4和TG水平顯著高于女性，而年齡、TSH、HDL-C和TC水平顯著低于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 不同TSH水平人群的血脂水平比較

在總體人群中，不同TSH水平組間HDL-C和TC分布不全相同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，正常高值組的HDL-C水平高于正常中值組，正常高值組的TC水平高于正常中值組及正常低值組(均為P<0.05)，見(jiàn)表2。

在男性人群中，不同TSH組間各血脂水平未見(jiàn)顯著差異。在女性人群中，正常低值組、正常中值組及正常高值組的TG水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，見(jiàn)表3。

2.3 TSH水平與各血脂水平的相關(guān)性分析

分別以總體人群的HDL-C、LDL-C、TC和TG水平為因變量，以TSH為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。在校正性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病及BMI后，TSH與TC、TG呈正相關(guān)(β=0.043，P=0.045；β=0.070，P=0.006)，在校正上述因素基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加F43、FT4后，TSH與TC、TG仍呈正相關(guān)(β=0.056，P=0.010；β=0.075，P=0.004)。

3 討論

以LDL-C或TC升高為特點(diǎn)的血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素[7-8]，TG增高或HDL-C降低與ASCVD發(fā)病危險(xiǎn)的升高也存在一定的聯(lián)系[9]。有效控制血脂異常，對(duì)于預(yù)防ASCVD的發(fā)生和發(fā)展具有非常重要的意義。已有大量研究表明，甲狀腺功能異常影響血脂代謝，特別是甲狀腺功能減退與血脂代謝異常的相關(guān)性已被廣泛證實(shí)[10-11]。

表1 男性和女性人群一般臨床資料及血脂水平比較

注：吸煙史：根據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織的定義：一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上，且每天至少1支；高血壓：診斷依據(jù)中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)[5]；糖尿?。涸\斷依據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)[6]；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；BMI：體質(zhì)指數(shù)；TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油

表2 總體人群不同TSH水平下血脂水平比較

注：TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；與正常中值組比較，aP<0.05；與正常低值組比較，bP<0.05

表3 男性和女性人群不同TSH水平下血脂水平比較

注：TSH：促甲狀腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；與正常低值組比較，aP<0.05；與正常中值組比較，bP<0.05

近些年來(lái)，關(guān)于甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，TSH與血脂代謝紊亂的相關(guān)性越來(lái)越受到人們的重視，但研究結(jié)果不一。Santos-Palacios等[12]針對(duì)西班牙人群的一項(xiàng)大規(guī)模橫斷面研究表明，在正常參考值范圍內(nèi)，TSH水平與TC、TG和LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。這與HUNT研究及國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)新診斷無(wú)癥狀性冠心病且非吸煙人群的研究結(jié)果相似[13-14]。而張皎月等[15]通過(guò)對(duì)1 322名甲狀腺功能正常的人群進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，TSH與血脂不相關(guān)。此外，研究對(duì)象性別不同，結(jié)果也不同[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性的吸煙史、高血壓及糖尿病比例，BMI、FT3、FT4和TG水平顯著高于女性，而年齡、TSH、HDL-C和TC水平顯著低于女性(均為P<0.01)，表明性別可影響TSH和血脂水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，不同TSH水平組間HDL-C和TC分布不全相同，正常高值組的HDL-C水平顯著高于正常中值組，正常高值組的TC水平顯著高于正常中值組及正常低值組，表明TSH升高到一定水平時(shí)，HDL-C和TC也會(huì)隨之升高。但在男性人群中，不同TSH水平組間各血脂水平未見(jiàn)顯著差異；而在女性人群中，隨著TSH水平的不斷升高，TG水平顯著升高，表明女性人群與TG水平關(guān)系比較密切。多元線性回歸分析結(jié)果表明，TSH與TC、TG均呈正相關(guān)，且這種相關(guān)性獨(dú)立于甲狀腺激素，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者李莎等[17]的研究結(jié)果相似。提示在正常參考值范圍內(nèi)的血TSH水平與血脂存在相關(guān)性。國(guó)外學(xué)者Gardun-Garcia等[18]的研究也表明，甲狀腺功能正常人群的TSH水平與TC和TG呈正相關(guān)。雖然在總體人群中TSH正常高值組的HDL-C高于正常中值組，但在校正混雜因素后，并未發(fā)現(xiàn)TSH與HDL-C的相關(guān)性，表明性別、BMI等混雜因素對(duì)TSH與HDL-C之間的關(guān)系影響較大。

TSH對(duì)血脂影響的機(jī)制目前尚不明確，可能包括TSH受體(thyrotropin receptor，TSHR)不僅在甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上特異性表達(dá)，在肝臟、腎臟、心肌、骨骼、胸腺等甲狀腺外組織也有表達(dá)，肝細(xì)胞膜上表達(dá)的TSHR具有生物學(xué)功能[19]。TSH可能通過(guò)作用于肝細(xì)胞上的TSHR，經(jīng)環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信號(hào)系統(tǒng)上調(diào)肝細(xì)胞HMG-CoA 還原酶(膽固醇合成過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶)的表達(dá)，促進(jìn)肝臟中膽固醇的合成[20]。此外，通過(guò)對(duì)TSHR基因敲除的小鼠模型進(jìn)行研究表明，TSH可通過(guò)PKA途徑以劑量依賴性方式顯著抑制成熟脂肪細(xì)胞中脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL，控制三酰甘油水解的限速酶)的表達(dá)，從而影響TG的分解代謝[21]。

綜上所述，在甲狀腺功能正常人群中TSH水平與TC、TG之間存在顯著的正相關(guān)，而且這種相關(guān)性獨(dú)立于甲狀腺激素。隨著TSH水平的升高，TC和TG升高的風(fēng)險(xiǎn)增大，對(duì)于TSH處在正常高值水平的人群，更應(yīng)該注意血脂水平的變化，女性人群尤其要關(guān)注TG水平的變化。對(duì)甲狀腺功能正常人群TSH水平升高者，關(guān)注其血脂變化情況，對(duì)于預(yù)防血脂異常及心血管疾病有重要的臨床意義。

本實(shí)驗(yàn)尚存在一定的局限性。樣本量相對(duì)較小、存在地域局限，且未對(duì)人群的TSH水平及血脂變化情況進(jìn)行隨訪。因此，還需進(jìn)行多中心、大樣本量的調(diào)查隨訪及前瞻性研究以進(jìn)一步明確TSH水平與血脂的因果關(guān)系及發(fā)生機(jī)制。

利益沖突：無(wú)