陳冠鋒 郭慶云 邵 森 白春峰 馬 蘭 朱 洲 李俊恒

1.浙江省杭州市西溪醫(yī)院(310024)；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院

孕產(chǎn)婦梅毒感染不僅影響其自身健康，還可通過(guò)胎盤將梅毒螺旋體傳染給胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒先天梅毒、死胎等不良妊娠結(jié)局。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1]，我國(guó)孕婦梅毒血清陽(yáng)性率為0.23%，且呈逐年升高趨勢(shì)。早期梅毒篩查及全程規(guī)范化治療具有改善妊娠結(jié)局的作用，研究表明[2]，妊娠分娩前30天完成規(guī)范治療可預(yù)防胎兒先天梅毒感染。我國(guó)自2011年開始開展預(yù)防艾滋病、梅毒、乙型病毒性肝炎的母嬰傳播控制，并逐步落實(shí)各項(xiàng)干預(yù)措施，加強(qiáng)孕產(chǎn)婦免費(fèi)梅毒篩查工作，已在降低先天梅毒發(fā)生率方面取得明顯成效。但報(bào)道顯示[3]，梅毒感染孕產(chǎn)婦接受規(guī)范治療的占比偏低，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率在9.98%～58.46%，孕期是否接受規(guī)范治療是影響不良妊娠結(jié)局的高危因素。本研究對(duì)梅毒感染孕產(chǎn)婦治療現(xiàn)狀及其對(duì)妊娠的影響因素進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2015年5月-2018年12月浙江省妊娠梅毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中登記的梅毒感染孕產(chǎn)婦406例為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究，病例經(jīng)浙江省杭州市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診并報(bào)告，登記于浙江省妊娠梅毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。均于妊娠期間檢測(cè)，梅毒螺旋體血清學(xué)、非螺旋體抗原即快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)與梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)均呈陽(yáng)性，既往無(wú)不良妊娠結(jié)局史，均為單胎妊娠，分娩孕周≥28周，排除歸屬地為非浙江省、資料不全者。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審批，調(diào)查經(jīng)孕產(chǎn)婦知情同意。

1.2 治療方法

治療方法：參照有關(guān)方案[4]對(duì)患者實(shí)施治療：①芐星青霉素方案，240萬(wàn)U，于兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射，1次/周，3周為1個(gè)療程;②普魯卡因青霉素方案，80萬(wàn)U，每天1次肌內(nèi)注射，15d為1個(gè)療程；③頭孢曲松方案，1g，每天1次肌內(nèi)注射，10d為1個(gè)療程。3種方案均連續(xù)治療2個(gè)療程，且療程間隔超過(guò)2周，第2個(gè)療程于孕晚期(分娩前1周)完成。

1.3 調(diào)查方法

統(tǒng)計(jì)梅毒感染孕產(chǎn)婦接受治療情況，接受治療分為未規(guī)范化治療與規(guī)范化治療。采集梅毒感染孕產(chǎn)婦人口學(xué)信息，包括年齡、戶籍、文化、職業(yè)、孕產(chǎn)史、本次梅毒感染情況(確診孕周、治療情況)、分娩結(jié)局等，統(tǒng)計(jì)新生兒出生健康狀況。規(guī)范化治療：①足量青霉素治療；②孕期接受2個(gè)療程治療且療程間隔>2周；③第2個(gè)療程于孕晚期完成。不良妊娠結(jié)局：死胎、早產(chǎn)或低體重、出生缺陷、出生7d內(nèi)死亡、新生兒窒息、先天性梅毒感染等。RPR：滴度≤1:2為陰性，≤1:4-1:8為弱陽(yáng)性，≥1:16為強(qiáng)陽(yáng)性。

1.4 質(zhì)量控制

調(diào)查人員均經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，采用Epi Data3.1進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與邏輯審核，數(shù)據(jù)均經(jīng)雙人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS22.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以(%)描述，單因素分析采用或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型對(duì)影響不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 梅毒感染孕產(chǎn)婦治療情況

隨訪至妊娠分娩結(jié)局319例，隨訪率78.6%。年齡(27.7±2.4)歲(20～37歲)。319例中194例接受梅毒治療，治療率為60.8%，接受2個(gè)療程全程治療112例(35.1%)，未接受治療125例(39.2%)。?？萍耙陨衔幕潭?、在職以及為初產(chǎn)婦接受治療的占比高于小學(xué)及以下、經(jīng)產(chǎn)婦、無(wú)業(yè)/待業(yè)者，梅毒確診時(shí)間為孕晚期時(shí)接受治療占比低于孕早期與孕中期者(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不良妊娠結(jié)局分析

319例中出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局38例(11.9%)。其中流產(chǎn)8例，早產(chǎn)/低體重兒23例，死胎/死產(chǎn)3例，新生兒7d內(nèi)死亡3例、新生兒先天梅毒1例。

表1 梅毒感染孕產(chǎn)婦治療情況分析[例(%)]

2.3 影響梅毒感染孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局單因素分析

以妊娠結(jié)局分為良好妊娠組與不良妊娠組，不良妊娠組梅毒確診時(shí)間為孕晚期、確診時(shí)梅毒分期為晚期、未接受治療及初檢RPR滴度≥1:16構(gòu)成比高于良好妊娠組(P<0.05)，兩組年齡、戶籍、文化程度、職業(yè)、經(jīng)產(chǎn)婦占比等無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響梅毒感染孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的單因素分析

變 量 例數(shù)不良妊娠組(n=38)良好妊娠組(n=281)χ2P確診時(shí)梅毒分期23.112<0.001 早期25819(50.0)239(85.1) 中期3911(29.0)28(10.0) 晚期228(21.1)14(5.0)治療情況 41.273<0.001 未接受治療12533(86.8)92(32.7) 非規(guī)范治療823(7.9)79(28.1) 規(guī)范化治療1122(5.3)110(39.2)初檢RPR滴度23.973<0.001 陰性19312(31.6)181(64.4) 1:4^1:8658(21.1)57(20.3) ≥1:166118(47.4)43(15.3)

2.4 影響梅毒感染孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的logistic回歸分析

將單因素分析有意義的變量梅毒確診時(shí)間(孕早期=0，孕中期=1，孕晚期=2)、確診時(shí)梅毒分期(早期=0，中期=1，晚期=2)、治療情況(未接受治療=0，非規(guī)范治療=1，規(guī)范化治療=2)、初檢RPR滴度(陰性=0，1:4-1:8=1，≥1:16=2)作為自變量，以不良妊娠結(jié)局作為因變量，納入logistic回歸模型中。結(jié)果顯示，初檢RPR滴度≥1:16、確診時(shí)梅毒分期為晚期、梅毒確診時(shí)間為孕晚期等是影響梅毒感染孕產(chǎn)婦的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，規(guī)范化治療為保護(hù)性因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響梅毒感染孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的logistic回歸分析

3 討論

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[5]，母嬰梅毒感染傳播高達(dá)80%，一般發(fā)生于孕16～28周。妊娠梅毒未治療或非規(guī)范治療會(huì)使不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高，因此應(yīng)加強(qiáng)梅毒感染孕產(chǎn)婦的早期檢測(cè)與規(guī)范治療。本研究梅毒感染孕產(chǎn)婦妊娠期有60.8%接受治療，比例偏低，與上海市2013-2015年梅毒感染孕婦接受治療的比例(59.7%)接近[6]，低于2014-2018年廣西壯族自治區(qū)梅毒感染孕產(chǎn)婦治療比例(83.3%)[7]。本研究梅毒感染孕產(chǎn)婦人口學(xué)特征分析表明，文化程度高、在職孕產(chǎn)婦接受治療比例相對(duì)較高，原因可能為文化程度低、無(wú)業(yè)/待業(yè)孕婦對(duì)有關(guān)生殖健康、孕期保健知識(shí)知曉率較低，醫(yī)保覆蓋率不足有關(guān)。經(jīng)產(chǎn)婦、梅毒確診時(shí)間為孕晚期者接受治療比例偏低，原因可能在于國(guó)家“單獨(dú)二胎”政策實(shí)施后經(jīng)產(chǎn)婦比例猛然增高，但接受正規(guī)孕產(chǎn)保健知識(shí)宣教的比例相對(duì)降低有關(guān)[8]。

青霉素為治療梅毒的有效藥物，芐星青霉素被認(rèn)為是治療梅毒的一線藥物，目前尚無(wú)梅毒感染孕產(chǎn)婦對(duì)青霉素耐藥的病例報(bào)告。針對(duì)青霉素過(guò)敏的梅毒感染孕產(chǎn)婦可考慮使用頭孢曲松作為替代方案，臨床研究顯示[9]，頭孢曲松與青霉素類藥物類似，治療妊娠期梅毒感染可減少不良妊娠結(jié)局。Rac等指出[10]，芐星青霉素為妊娠期梅毒感染的推薦藥物，對(duì)青霉素過(guò)敏孕產(chǎn)婦應(yīng)先行脫敏，而后選擇適合其梅毒階段的青霉素治療。因此規(guī)范化藥物治療是梅毒感染孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的影響因素。本研究對(duì)梅毒感染孕婦妊娠結(jié)局跟蹤隨訪，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為11.9%，與既往報(bào)道接近[11]。接受2個(gè)療程規(guī)范化治療的孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率最低，未接受治療是影響不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究指出[12]，妊娠期梅毒感染應(yīng)盡早進(jìn)行規(guī)范化治療，以降低不良妊娠發(fā)生率。

妊娠梅毒確診時(shí)間對(duì)妊娠結(jié)局有重要影響，確診時(shí)間越晚不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究結(jié)果顯示，確診時(shí)為孕晚期是不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與臨床研究具有一致性[13]。原因可能是妊娠16周前，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)梅毒螺旋體具有屏障與隔離作用，使病毒不易通過(guò)胎盤傳染給胎兒；而芐星青霉素可在孕24～28周發(fā)揮顯著的抗病毒效果。因此早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行規(guī)范治療能夠降低感染者新生兒先天梅毒感染。諸多研究表明[14-16]，梅毒感染孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局與初檢RPR滴度有關(guān)， RPR滴度越高圍產(chǎn)兒預(yù)后越差。本研究顯示初檢RPR滴度≥1:16是影響不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于妊娠早期發(fā)現(xiàn)梅毒感染的孕產(chǎn)婦進(jìn)行青梅素治療，孕期滴度轉(zhuǎn)陰或下降的可能性更大，不良妊娠發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低。提示應(yīng)關(guān)注孕產(chǎn)婦治療后的滴度變化，尤其是高滴度孕產(chǎn)婦，盡可能在分娩前將RPR滴度降至較低水平或轉(zhuǎn)陰。本研究結(jié)果也顯示梅毒分期是影響妊娠結(jié)局的重要因素，早期梅毒可通過(guò)治療得到有效控制。因此應(yīng)對(duì)孕婦加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健知識(shí)宣教，加強(qiáng)梅毒篩查，督促患者遵醫(yī)囑接受規(guī)范化治療。

綜上所述，浙江地區(qū)梅毒感染孕產(chǎn)婦治療的依從性受自身文化程度、職業(yè)、孕產(chǎn)史等因素影響；不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高，梅毒確診時(shí)間、梅毒分期、接受治療情況及初檢RPR滴度與不良妊娠結(jié)局具有一定相關(guān)性。但本研究存在一定不足之處，樣本量均來(lái)自一個(gè)地區(qū)，可能具有一定選擇偏倚。由于調(diào)查對(duì)象非本地戶口占有一定比例，失訪率相對(duì)較高。新生兒先天梅毒的診斷需要對(duì)其隨訪18個(gè)月，但本研究?jī)H對(duì)新生兒剛出生時(shí)梅毒感染情況進(jìn)行檢測(cè)，未隨訪其長(zhǎng)期結(jié)局。因此后期將繼續(xù)隨訪，觀察妊娠期抗梅毒治療對(duì)新生兒長(zhǎng)期健康狀況的影響。