吳瓊，任詩媛，樂贊，葛云祥，馬迪，趙紅亮，劉剛，王晶，潘鈺，竇維蓓,4

1.清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，a.康復(fù)醫(yī)學(xué)科；b.放射科，北京市 102218；2.西安交通大學(xué)機械學(xué)院機器人與智能系統(tǒng)研究所，陜西西安市 710049；3.清華大學(xué)電子工程系，北京市 100084；4.北京信息科學(xué)與技術(shù)國家研究中心，北京市 100084

《中國腦卒中防治報告2018》顯示[1]，我國≥40歲居民腦卒中現(xiàn)患病人數(shù)達1242萬，腦卒中是導(dǎo)致患者致死和嚴重致殘的主要原因，也給患者和家庭造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。腦卒中上肢運動功能恢復(fù)是患者生活自理的關(guān)鍵，然而大多數(shù)腦卒中患者上肢功能不能完全恢復(fù)[2‐3]。腦卒中后1 周內(nèi)上肢功能無改善的患者中，60%上肢功能障礙將持續(xù)至發(fā)病后6個月[4]。

腦機接口(brain‐computer interface,BCI)是一種不依賴于通常由外周神經(jīng)和肌肉組成的大腦輸出通路，是一種對人體內(nèi)外環(huán)境交互控制的系統(tǒng)，反映人類思維活動過程中的腦神經(jīng)活動信息[5]。BCI可對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和康復(fù)起積極作用，尤其在腦卒中后上肢功能康復(fù)中日益獲得關(guān)注[6‐7]。

已有研究初步證實BCI在慢性腦卒中患者上肢功能康復(fù)中的臨床療效以及對腦功能可塑性的影響[8‐9]。對亞急性期腦卒中患者的研究顯示[10]，BCI訓(xùn)練可誘發(fā)腦電感覺運動頻譜改變，患者上肢功能的改善與同側(cè)半球內(nèi)部連接增強相關(guān)。本研究采用多模態(tài)MRI影像信息融合技術(shù)探索BCI綜合康復(fù)訓(xùn)練后，亞急性期腦卒中患者上肢運動功能和大腦神經(jīng)可塑性變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1 月至2019年6 月在北京清華長庚醫(yī)院住院的腦卒中患者，診斷符合《中國急性腦卒中臨床研究規(guī)范共識2018》標準，并經(jīng)MRI或CT 檢查明確診斷[11]。

納入標準：①年齡18～75歲；②無顯著認知障礙，簡易精神狀態(tài)檢查評分≥21分；③首次發(fā)病，病程1～6 個月；④中、重度上肢運動功能障礙，患側(cè)上肢和手Brunnstrom 分期≤Ⅳ期；⑤改良Ashworth 量表評分＜Ⅲ級；⑥經(jīng)運動和視覺想象調(diào)查問卷評定具備執(zhí)行運動想象任務(wù)的能力[12]。

排除標準：①影響上肢功能的開放性傷口或畸形；②視野缺損、偏側(cè)忽略或視力障礙；③嚴重的認知、精神、心理障礙或感覺性失語，影響訓(xùn)練；④正在使用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或接受其他神經(jīng)調(diào)控治療，如經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱磁刺激以及深部腦刺激等；⑤嚴重并發(fā)癥，不能耐受治療；⑥并發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇或帕金森??；⑦并發(fā)嚴重肌張力障礙和/或不自主運動；⑧體內(nèi)存在金屬或患有幽閉恐懼癥，不能行MRI檢查。

初期納入25例，排除BCI初始正確率＜70%的5例，因病情變化、中途出院等原因脫落4例，未完成末次評估2例，最終14例完成訓(xùn)練和數(shù)據(jù)收集?；颊咭话闱闆r見表1。

本研究經(jīng)北京清華長庚醫(yī)院倫理委員會批準(No.18172‐0‐02)，并 在http：//www.chictr.org.cn 注 冊(No.ChiCTR1900022128)。所有患者均在試驗前簽署知情同意書。

1.2 方法

患者接受BCI上肢功能訓(xùn)練和上肢常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。

常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括運動療法、作業(yè)治療等，每天1 h，每周5 d，共4周。

BCI上肢訓(xùn)練包括模型建立階段和實際訓(xùn)練階段?；颊叨俗唬嚯x電腦屏幕約40 cm，根據(jù)電腦屏幕畫面和語音提示執(zhí)行抓握和放開運動想象任務(wù)。采用16 導(dǎo)聯(lián)腦電采集設(shè)備采集大腦感覺運動區(qū)腦電信號。腦電信號進行預(yù)處理、特征提取和模式分類后傳送到計算機，根據(jù)閉眼休息和運動想象時患側(cè)運動區(qū)μ 節(jié)律的變化實現(xiàn)對患者運動想象正確程度的即時反饋。若該次運動想象任務(wù)被識別為成功，則與計算機連接的手外骨骼帶動患手進行抓握或放開動作，同時屏幕上顯示μ 節(jié)律抑制分數(shù)。每次訓(xùn)練完成100 次左右運動想象任務(wù)，10 次為1 組，組間允許患者休息1 min，訓(xùn)練時長約1 h。訓(xùn)練過程中囑咐患者避免眨眼、咳嗽、咀嚼、頭部和身體移動。

1.3 康復(fù)評定

訓(xùn)練前和訓(xùn)練20次后，采用簡式Fugl‐Meyer評定量 表上肢部 分(Fugl‐Meyer Assessment‐Upper Extremi‐ties,FMA‐UE)[13]、Wolf運動功能測試(Wolf Motor Function Test,WMFT)[13]和手臂動作調(diào)查測試表(Ac‐tion Research Arm Test,ARAT)[14]進行評估。所有評估均由同一名經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行，評估人員不了解患者治療情況。

FMA‐UE 包括反射、屈肌協(xié)同運動、伸肌協(xié)同運動等8部分，總分66分。FMA運動積分可輔助判定上肢運動功能障礙的嚴重程度：I級為嚴重運動障礙，積分＜50%總分；Ⅱ級為明顯運動障礙，積分為50%～＜85%總分；Ⅲ級為中度運動障礙，積分為85%～95%總分；Ⅳ級為輕度運動障礙，積分＞95%總分[13]。

ARAT 和WMFT 則具功能性，評估內(nèi)容多為日常生活中的活動。ARAT 分4 部分(抓、握、捏和粗大運動)，共57 分。WMFT 包括簡單的關(guān)節(jié)運動和復(fù)合的功能動作，評分分級細致，較ARAT 更為敏感，但是對手部精細活動評估相對較少，故將兩量表結(jié)合使用[15]。

計算治療前后臨床改善程度，并與亞急性期腦卒中患者上肢功能變化的最小臨床重要差異(minimum clinically important difference,MCID)進行比較[16]。

1.4 靜息態(tài)功能MRI(resting‐state functional MRI,rs‐fMRI)

訓(xùn)練前和訓(xùn)練20次后，使用DISCOVERY MR750 型GE 3.0 TMR 掃描儀(美國General Electric 公司)行fMRI檢查，磁場強度3 T?；颊哐雠P位，使用泡沫墊固定頭部，使用橡皮耳塞減少噪聲干擾。掃描時患者閉目，保持清醒，不思考特定事情。使用標準32通道頭部線圈完成T1、T2像和靜息狀態(tài)血氧水平依賴(blood‐oxygen level‐dependent,BOLD)‐fMRI圖像的采集。

T1像采集使用Sag 3D T1BRAVO 序列，TR 8.21 ms，TE 3.18 ms，F(xiàn)lipAngle 8°。數(shù)據(jù)維度256×256×172，空間分辨率1×1×1 mm。T2像采集使用Ax T2FSE序列，TR 3500 ms，TE 100.15 ms，F(xiàn)lipAngle 111°，數(shù)據(jù)維度512×512×24，空間分辨率0.469×0.469×5 mm。BOLD像采集使用EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)lipAngle 90°。每組數(shù)據(jù)240 個時間點，每個時間點維度64×64×34，空間分辨率3.5×3.5×4 mm[17]。

將采集到的數(shù)據(jù)配準到標準腦模板Montreal Neu‐rological Institute(MNI)空間[18]以及個體腦結(jié)構(gòu)空間(T1空間)，利用多層級健康人腦圖譜[19‐20]建立多尺度空間數(shù)據(jù)特征分析框架，提取多維特征信息和多尺度圖特征。

選擇腦電信號來源的主要感覺和運動相關(guān)皮質(zhì)作為興趣區(qū)(region of interest,ROI)，并與Brodmann分區(qū)(Brodmann area,BA)進行對應(yīng)。ROI主要包括雙側(cè)中央后回(BA1、BA2、BA3)、中央前回背側(cè)(BA4)、頂葉前梨狀皮質(zhì)區(qū)(BA5)、中央前回前端(BA6)、頂上小葉(BA7)和額內(nèi)側(cè)回(BA8)。分析ROI與雙側(cè)大腦半球皮層的功能連接(functional connectivity,FC)變化。

使用DPARSFA 3.2(http：/rfmri.org/DPARSF)進行靜息態(tài)BOLD 信號預(yù)處理。首先移除前10 個時間點，隨后進行時間層校正和頭動矯正。然后把數(shù)據(jù)重采樣成3×3×3 分辨率。使用回波平面成像(Echo Planar Im‐aging,EPI)模板將數(shù)據(jù)標準化到MNI空間，并重采樣使體素大小為3×3×3 mm；進行時間平滑和去線性漂移，濾波。去除協(xié)變量，包括頭動參數(shù)、全腦信號、白質(zhì)信號和腦脊液信號等。

以82 個BA 腦區(qū)為節(jié)點建立腦網(wǎng)絡(luò)，腦區(qū)內(nèi)所有體素BOLD 信號平均值為節(jié)點信號；腦區(qū)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)以體素為節(jié)點。以節(jié)點處信號間Pearson 相關(guān)系數(shù)為權(quán)重邊，得到全腦網(wǎng)絡(luò)、半腦網(wǎng)絡(luò)、腦區(qū)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)和腦區(qū)間網(wǎng)絡(luò)。采用基于MATLAB 的Brain Connectivity Tool‐box (BCT)工具包(http：//www.brain‐connectivity‐tool‐box.net)計算網(wǎng)絡(luò)屬性。

使用基于種子點的時間相關(guān)區(qū)際進行相關(guān)性分析。以兩個節(jié)點間Pearson 相關(guān)系數(shù)或Spearman 相關(guān)系數(shù)為腦網(wǎng)絡(luò)FC。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使 用NumPy 1.12.1 (http：//www.numpy.org) 和Scipy 0.19.0(http：//www.scipy.org)軟件分析fMRI數(shù)據(jù)。使用SPSS 20.0 軟件臨床數(shù)據(jù)分析。患者年齡、病程、FMA‐UE 和WMFT 評分符合正態(tài)分布，以()表示，采用配對t檢驗。ARAT評分不符合正態(tài)分布，以M(QL,QH)表示，采用秩和檢驗。臨床評分與FC 之間的關(guān)系采用Spearman 相關(guān)性分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 康復(fù)評定

訓(xùn)練后，患者各項康復(fù)評分均較訓(xùn)練前明顯改善(P＜0.01)。其中FMA‐UE 評分提高(14.71±7.80)，超過MCID(9～10分[16,21])。見表2。

2.2 rs‐fMRI

患者FC增加區(qū)域見表3、圖1、圖2。

2.3 FC與臨床評分的相關(guān)性分析

左側(cè)中央前回背側(cè)(BA4L)和右側(cè)前顳橫回(BA41R)間FC、左側(cè)頂葉前梨狀皮質(zhì)(BA5L)和右側(cè)額葉下腳后區(qū)(BA48R)間FC，均與臨床評分呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表4。

表2 患者訓(xùn)練前后臨床評分變化

表3 訓(xùn)練前后FC增強的腦區(qū)

圖1 訓(xùn)練后FC顯著增加腦區(qū)

表4 FC與臨床評分的相關(guān)性分析

3 討論

本研究顯示，亞急性期腦卒中患者接受包含BCI的綜合康復(fù)訓(xùn)練，F(xiàn)MA‐UE臨床改善程度超過MCID。MCID 最早由Jaeschke 等[22]提出，最初被定義為在不考慮副作用和成本的前提下，被患者認可的最小問卷維度得分變化值，以患者本人和臨床醫(yī)師的角度來確定某項治療變化是否真實存在。MCID 可以克服隨機誤差導(dǎo)致的結(jié)果誤判，同時能對評定結(jié)果進行很好的解釋，越來越多地應(yīng)用于臨床療效和評估工具有效性的評價。疾病性質(zhì)、病程、功能障礙、評價工具等是影響MCID 的重要因素。亞急性期腦卒中患者FMA‐UE 的MCID 為9～10 分[23]。目前尚無亞急性期腦卒中患者ARAT、WMFT 的MCID 結(jié)果。本研究顯示，BCI綜合康復(fù)訓(xùn)練后，亞急性期腦卒中患者上肢功能明顯提高，但是否優(yōu)于常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練還需進一步研究。

多模態(tài)MRI能在無創(chuàng)條件下提供多尺度下腦結(jié)構(gòu)和腦功能等聯(lián)合的特征信息，是全面綜合分析神經(jīng)重塑特征的有力工具[24‐25]。通過rs‐fMRI觀察腦區(qū)間BOLD 信號的時間相關(guān)性，可以了解腦區(qū)間相互關(guān)系。通過對特定腦區(qū)(種子點)與其他腦區(qū)的時間序列進行相關(guān)性分析，可分析特定腦區(qū)的功能連接模式。本研究通過rs‐fMRI分析多個腦區(qū)間的FC，發(fā)現(xiàn)多個感覺運動區(qū)域FC 增強，包括典型的運動相關(guān)區(qū)域，如初級運動皮層(中央前回背側(cè)，BA4)、運動前皮層(中央前回前端，BA6)、基底節(jié)(額葉內(nèi)側(cè)回，BA48)；也包括多種感覺相關(guān)區(qū)域，如視覺區(qū)(枕葉紋狀體旁區(qū)，BA18；枕葉紋狀體周圍區(qū)，BA19)、軀體感覺區(qū)(中央后回，BA2、BA3)、感覺聯(lián)合皮層(頂葉前梨狀皮質(zhì)區(qū)，BA5；頂上小葉，BA7)、聽覺皮層(前顳橫回，BA41)；以及眼動相關(guān)區(qū)域(額葉內(nèi)側(cè)回，BA8)。非運動區(qū)FC 變化鮮見于以往腦卒中后上肢運動功能恢復(fù)的機制研究。

圖2 訓(xùn)練后FC增加區(qū)域

作為BCI基礎(chǔ)的運動想象涉及多個感覺整合相關(guān)區(qū)域，如中央前區(qū)前端、前扣帶回和頂葉皮質(zhì)[26]。BCI綜合康復(fù)方案同時整合視覺、聽覺、本體感覺和認知信息，可認為是一種豐富環(huán)境干預(yù)模式[27]。BCI結(jié)合外骨骼有助于在輸出大腦信息時即時接收外界反饋，具有環(huán)路干預(yù)治療作用[28]。

患者在BCI訓(xùn)練中專注于手部動作的視頻，然后通過運動想象重復(fù)這些動作。訓(xùn)練中使用豐富視覺信號可能增強視覺、眼動相關(guān)的腦區(qū)間連接，眼動區(qū)(額葉內(nèi)側(cè)回，BA8)與視覺皮層(枕葉紋狀體旁區(qū)，BA18；枕葉紋狀體周圍區(qū)，BA19)和體感聯(lián)合皮層(頂上小葉，BA7，涉及空間定位和視覺‐運動協(xié)調(diào))間FC增加。

運動前皮質(zhì)(中央前回前端，BA6)具有協(xié)調(diào)運動計劃、空間引導(dǎo)和多種感覺引導(dǎo)的作用，其神經(jīng)元對觸覺、視覺和聽覺刺激有響應(yīng)[29‐30]。運動前皮質(zhì)與多個區(qū)域的聯(lián)系增加，反映腦卒中患者上肢運動功能康復(fù)過程中視覺、軀體感覺的作用，如體感聯(lián)合皮層(頂上小葉，BA7)作為視覺和本體感覺間的融合點，有助于確定物體與身體各部位的關(guān)系[31]；梭狀回(BA37)對手部活動視覺信息有特異敏感性[32]，初級軀體感覺皮層(中央后回，BA2、BA3)與康復(fù)過程中持續(xù)的感覺輸入有關(guān)[33]。

在感覺對運動功能恢復(fù)的影響方面，除了初級軀體感覺皮層，感覺聯(lián)合皮層也扮演了重要角色。額下回(BA44)是Broca 區(qū)的一部分，該區(qū)域的非語言功能主要包括復(fù)雜手部運動的形成、感覺運動學(xué)習(xí)和整合[34]。頂葉前梨狀皮質(zhì)區(qū)(BA5)與額下回(BA44)之間FC增加可能源于復(fù)雜手部運動中的感知和感覺反饋。

額葉下腳后區(qū)(BA48)是紋狀體的一部分，屬錐體外系。錐體外系是重要的運動控制中樞。額葉下腳后區(qū)中的殼核是心理旋轉(zhuǎn)過程中可視化和運動意圖之間的重要整合界面。在解剖上，該區(qū)域形成感覺‐運動認知環(huán)路，連接到運動皮質(zhì)和軀體感覺皮層；在功能上，該區(qū)域參與需要高級認知控制的運動。感覺信號的組合可以輔助完成手的空間旋轉(zhuǎn)想象任務(wù)[35]。而手部動作的準確性和平滑性可作為反饋信號進一步改善運動表現(xiàn)。頂葉前梨狀皮質(zhì)區(qū)(BA5)和額葉下腳后區(qū)(BA48)之間的FC 與臨床評分呈中度正相關(guān)，反映運動功能恢復(fù)過程中，錐體外系統(tǒng)與感覺統(tǒng)合的重要性。

中央前區(qū)背側(cè)(BA4)為初級運動皮層，除了負責(zé)運動執(zhí)行外，在運動學(xué)習(xí)早期也起關(guān)鍵作用，可能參與從早期運動記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期運動記憶的過程[36]。前顳橫回(BA44)為初級聽覺皮層，除了負責(zé)聽覺信息的處理，還涉及記憶和決策，且有助于響應(yīng)獎勵和避免懲罰[37]。本研究顯示，中央前區(qū)背側(cè)(BA4 區(qū))與前顳橫回(BA44區(qū))之間FC也與所有臨床評分呈正相關(guān)。

本組患者在BCI訓(xùn)練期間反復(fù)接收多種提示語，包括屏幕動作開始前的預(yù)警，以及想象任務(wù)完成的準確性反饋。一旦熟悉這兩種聲音信號，患者將不需要仔細辨別提示語的語義內(nèi)容，就能自動將其轉(zhuǎn)化為一種有助于做出決策的聽覺信號，直接影響運動的執(zhí)行。但目前尚缺乏有關(guān)運動控制與聽覺信號之間作用機制的研究。

本研究存在以下局限。僅進行自身比較，不能排除自發(fā)恢復(fù)和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的影響。相關(guān)臨床功能改變和神經(jīng)可塑性變化是否僅與BCI有關(guān)，尚需進一步對照研究驗證。僅分析增強的FC，尚不清楚弱化FC的特征和意義。患者病變部位不一，不同損傷部位可能影響腦功能重組特征分析。樣本量不大，可能影響結(jié)果分析。

綜上所述，BCI綜合康復(fù)訓(xùn)練能改善亞急性腦卒中患者上肢運動功能，軀體感覺、視覺、空間處理和運動學(xué)習(xí)的腦功能網(wǎng)絡(luò)活動增強，其中錐體外系、聽覺皮層、體感聯(lián)合皮層可能參與運動功能恢復(fù)。尚需進一步擴大樣本量、增加對照組和長期隨訪，以明確BCI對腦卒中患者的長期療效和中樞機制。