甄東

貴州省骨科醫(yī)院骨外一科，貴州貴陽550000

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨密度(bone mineral density，BMD)降低為特征的常見疾病。年齡增長(zhǎng)、女性性別和絕經(jīng)后狀態(tài)是骨質(zhì)疏松癥的常見原因。女性骨質(zhì)疏松癥主要由絕經(jīng)后雌激素缺乏引起，這是骨折的潛在危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女快速骨質(zhì)流失［1］。除了上述原因外，過量的甲狀腺素也可能與腰椎的BMD降低相關(guān)。分化型甲狀腺癌(differential thyroid cancer，DTC)是最常發(fā)生的內(nèi)分泌癌，近幾十年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加。分化型甲狀腺癌一般具有良好的長(zhǎng)期預(yù)后。大多數(shù)DTC患者愈合良好，根治性手術(shù)聯(lián)合放射性碘治療和甲狀腺素替代聯(lián)合治療，總體生存率良好。手術(shù)后碘－131(I131)治療，促甲狀腺素抑制(thyroidstimulating hormone suppression，TSHS)與左旋甲狀腺素(LT4)治療對(duì)于降低DTC腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常重要［2－3］，因?yàn)榇偌谞钕偎?thyroid－stimulating hormone，TSH)是一種營(yíng)養(yǎng)激素，可以刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層，推薦的TSH水平低于0.1 μIU/mL或略低于或略高于較低的參考范圍。然而，TSHS可能是心血管系統(tǒng)和BMD的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素［4－5］。TSHS對(duì)絕經(jīng)后 DTC女性BMD的負(fù)面影響仍然存在矛盾［6－7］。眾所周知，BMD的喪失可能與絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［5］。鑒于此，本研究將觀察絕經(jīng)后 DTC患者TSHS治療對(duì)腰椎骨密度的改變。

1 材料和方法

1.1 材料

選取2015年6月～2017年8月期間被轉(zhuǎn)診至筆者部門的DTC患者，包括絕經(jīng)后患者，需要I131治療或定期隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)行過DTC全甲狀腺切除術(shù)和放射性碘治療，組織學(xué)檢查結(jié)果為乳頭狀或?yàn)V泡性甲狀腺癌;在放射性碘治療后用抑制TSH劑量的LT 4治療至少6個(gè)月;接受測(cè)量BMD至少兩次，即在研究進(jìn)入和(或)研究前6～24個(gè)月進(jìn)行一次。排除標(biāo)準(zhǔn):代謝性骨病患者;吸收不良綜合征;風(fēng)濕性疾病;嚴(yán)重的肝臟或腎臟疾病;其他惡性腫瘤疾病;骨轉(zhuǎn)移起源于DTC或其他惡性腫瘤;嚴(yán)重疾病;缺血性心臟病或心律失常;使用可能影響骨代謝的藥物，包括雌激素、糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽、狄諾塞麥、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、特立帕肽、雷奈酸鍶、利尿劑和鋰。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

所有DTC患者均根據(jù)中國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(CTA)指南進(jìn)行LT4治療，以進(jìn)行DTC的初始治療和長(zhǎng)期治療。根據(jù)DTC的風(fēng)險(xiǎn)分層，CTA指南推薦與美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南相似的TSHS程度。建議血清TSH水平為0.1 μIU/mL;無疾病患者的血清TSH水平為0.1～0.5 μIU/mL;對(duì)于那些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者，TSH 正常范圍較低(0.3～2.0 μIU/mL)。

使用時(shí)間分辨免疫熒光測(cè)定法(Anytest;SYMBIO Lifescience Co．，Ltd．，Shanghai，China)測(cè)量 TSH。在本次研究中，TSH的正常參考范圍為0.3～4.6 μIU/mL。還使用與TSH相同的方法分析游離甲狀腺素(FT4)和三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，其正常參考范圍為 6.6～24.8 pmol/L、3.3～8.5 pmol/L?；颊叻譃門SHS組(中位TSH＜0.3μIU/mL)和非抑制組(中位TSH＞0.3 μIU/mL)。通過自動(dòng)化技術(shù)測(cè)量鈣，正常范圍為2.19～2.56 mmol/L。根據(jù)制造商的說明書，使用雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA;GE Healthcare Bio－Sciences Corp．，Piscataway，NJ，USA)在腰椎L1～4測(cè)量面積BMD(g/cm2)。BMD的規(guī)范數(shù)據(jù)庫(kù)是由制造商提供的亞洲人口數(shù)據(jù)，并在與腰椎相同部位同樣的感興趣區(qū)域分析BMD。使用相同的軟件、掃描速度和技術(shù)人員在相同的骨密度儀上測(cè)量受試者骨密度。所有受試者在基線和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行BMD測(cè)量;在大多數(shù)患者中也可以進(jìn)行12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

具有正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用均數(shù)±SD表示。為了分析組間檢測(cè)結(jié)果的差異性是否顯著，使用卡方檢驗(yàn)對(duì)分類數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)變量使用未配對(duì)或配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，配對(duì)t檢驗(yàn)用于比較基線和隨訪時(shí)的 BMD。通過Pearson相關(guān)分析對(duì)BMD與FT3和FT4相關(guān)性進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

232例絕經(jīng)后DTC患者中，7例患者被排除在外:4例DTC骨轉(zhuǎn)移和3例骨質(zhì)疏松癥患者經(jīng)過雙膦酸鹽治療。最后225名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。TSHS組有154名患者，未抑制的TSH組有71名患者(對(duì)照組)。TSHS患者血清TSH顯著低于非抑制患者(0.09±0.01vs 0.63±0.08)。兩組患者的其他基線特征具有可比性(表1)。

在TSHS和對(duì)照組的患者中，在治療前后6、12和24個(gè)月之間，腰椎BMD沒有顯著差異。TSHS和對(duì)照組的BMD(g/cm2)值在6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)無顯著性差異(t=1.37，P=0.17;t=－0.128，P=0.89;t=－0.547，P=0.89)。與 TSHS 前治療相比，2年隨訪期間腰椎BMD降低1.9%。見表1。

表1 患者的臨床特征Table 1 Patients’clinical characteristics

TSHS和對(duì)照組在24個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量有顯著差異(χ2=2.88，P=0.004);但是在6個(gè)月時(shí)(χ2=0.45，P=0.65)和 12個(gè)月 (χ2=0.36，P=0.72)并未發(fā)現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量有顯著差異。見表2。

Pearson分析發(fā)現(xiàn)BMD和FT3之間 (r=－0.054，P=0.437)和 FT4(r=0.003，P=0.986)沒有顯著相關(guān)性(圖1、圖2)。

表2 2年隨訪期間TSHS與對(duì)照組骨量減少和骨質(zhì)疏松癥比較Table 2 The number of osteopenia and osteoporosis in DTC patients with TSHS and postmenopausal controls during the 2－year follow－up

圖1BMD與FT3、FT4之間的相關(guān)性 A:BMD與FT3之間的相關(guān)性;B:BMD與FT4之間的相關(guān)性。Fig．1 Correlations of BMD with FT3 and FT4 A:Correlation of BMD with FT3;B:Correlation of BMD with FT4．

3 討論

BMD可通過DXA、單光子吸光光度法、雙光子吸收測(cè)定法、定量計(jì)算機(jī)斷層掃描、超聲和高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描來測(cè)量［8］。DXA是最常用的BMD評(píng)估方案，目前也是評(píng)估骨密度的金標(biāo)準(zhǔn)，因此DXA用于本研究中評(píng)估骨密度的變化［9］。許多因素影響DTC患者的BMD，包括TSHS、絕經(jīng)后、活動(dòng)受限、不健康的生活方式等。在本研究期間，大多數(shù)患者均為退休的中老年人群，年齡(絕經(jīng)后婦女)、性別和疾病匹配的對(duì)照用于比較。因此，目前研究人群中雌激素缺乏和生活方式的影響可以忽略不計(jì)。

與尚未證實(shí)TSHS陰性效應(yīng)的其他研究相似，本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年的隨訪，TSHS不是絕經(jīng)后婦女DTC骨丟失的重要危險(xiǎn)因素。這一發(fā)現(xiàn)與有些學(xué)者的研究結(jié)果相反［10－11］。筆者認(rèn)為主要原因是納入標(biāo)準(zhǔn)不一樣，而且由于患者年齡以及病情維持時(shí)間不一致所導(dǎo)致，同時(shí)本次隨訪時(shí)間較短。研究［12］表明抑制劑量的LT4不太可能影響絕經(jīng)前女性的BMD，但可能導(dǎo)致絕經(jīng)后女性BMD降低長(zhǎng)達(dá)10年。相互矛盾的結(jié)果可能是由于不同的隨訪時(shí)間、每日鈣攝入量或日照量以及不同對(duì)照組的特征［13］。但最重要的因素之一可能是所有研究中觀察到的TSH水平不同，2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)［2］建議TSH水平應(yīng)不同。本次實(shí)驗(yàn)中的TSH測(cè)定參考值為 0.3～0.5 μIU/mL，因此 TSH 低于 0.3 μIU/mL被認(rèn)為是抑制組。此次數(shù)據(jù)也表明在2年的隨訪中骨質(zhì)疏松癥和骨量減少的患病率存在顯著差異，這可能是由于抑制成骨細(xì)胞生成和分化，刺激成熟破骨細(xì)胞凋亡［5］。

TSHS也可能對(duì)不同的骨骼部位產(chǎn)生不同的影響。腰椎骨密度和髖關(guān)節(jié)分別降低1.9%和5%，略低于2年隨訪報(bào)告(7%)。在皮質(zhì)骨中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)減少比在骨小梁中更頻繁［14］。甲狀腺功能亢進(jìn)似乎對(duì)髖部和前臂的皮質(zhì)骨影響比脊柱的骨小梁影響更為顯著［4］。FT4水平在正常范圍內(nèi)增加可能導(dǎo)致骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化。本次研究中BMD與FT3和FT4之間無顯著相關(guān)性。此外，本研究中未監(jiān)測(cè)股骨的BMD。TSHS持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)通過改變絕經(jīng)后DTC患者的骨小梁評(píng)分而不是BMD來降低椎體骨強(qiáng)度［4］。每天攝入 1 200 mg鈣和 0.25 μg維生素 D可以預(yù)防甲狀腺切除術(shù)后早期骨質(zhì)流失［15］，與此次研究結(jié)果一致。

綜上，2年隨訪數(shù)據(jù)表明，TSHS對(duì)絕經(jīng)后DTC女性患者的BMD幾乎沒有影響。應(yīng)展開至少5年隨訪的更大樣本相關(guān)研究，同時(shí)BMD應(yīng)定期隨訪。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，為回顧性設(shè)計(jì)，并且缺乏對(duì)髖關(guān)節(jié)BMD的評(píng)估。