黃斌 寧珂 陳超 葉山東

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥230001

隨著人口老齡化進(jìn)程的逐漸加快，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)發(fā)病率顯著增加，OP以及骨質(zhì)疏松性骨折已成為世界性的公共衛(wèi)生問題［1］。絕經(jīng)后2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，具備了年齡、絕經(jīng)、糖尿病等骨質(zhì)疏松癥的多重危險(xiǎn)因素，應(yīng)成為防治骨質(zhì)疏松癥的重點(diǎn)人群［2］。T2DM患者常伴有脂代謝紊亂，研究血脂指標(biāo)在OP中的作用對(duì)OP防治具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)外大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將關(guān)注點(diǎn)集中于單個(gè)血脂代謝指標(biāo)與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究，二者的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論［3－5］。高密度脂蛋白(HDL)血癥與高總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)血癥往往互相伴隨，割裂其中潛在的交互作用可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏移。本研究擬探討包括TC/HDL、LDL/HDL等不同血脂指標(biāo)與絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度以及骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，進(jìn)一步找尋血脂代謝對(duì)其潛在的作用機(jī)制，為今后的臨床預(yù)防與治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至2018年1月我院內(nèi)分泌科收治的T2DM女性患者226例(絕經(jīng)女性113例)，平均年齡(50.03±8.56)歲、病程(9.05±6.99)年、HbA1c(9.06±2.08)%、體質(zhì)量指數(shù)(25.52±3.77)kg/m2，將患者分為未絕經(jīng)組與已絕經(jīng)組。排除標(biāo)準(zhǔn):患有1型糖尿病、其他代謝性骨病、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、慢性胃腸道疾病，近半年內(nèi)應(yīng)用影響骨代謝和血脂的藥物。

1.2 方法

1.2.1 一般資料及檢查:入院后當(dāng)日采集病史并記錄年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病病程。入院后第二日晨起空腹靜脈采血實(shí)驗(yàn)室送檢糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Cr)、血鈣(Ca)、血磷(P)、25羥維生素 D(25－OHD)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、I型膠原N端前肽(PINP)、I型膠原羧基端肽β特殊序列(β－CTX)和骨鈣素(BGP)，計(jì)算LDL/HDL、TC/HDL 比值。

1.2.2 骨強(qiáng)度測(cè)定:定量超聲(QUS)技術(shù)無放射損傷、經(jīng)濟(jì)，并能從骨組織的量與質(zhì)兩個(gè)方面來反映骨組織的密度、結(jié)構(gòu)與彈性，研究表明其與DXA所獲得的BMD高度相關(guān)［6］。故本研究采用定量超聲獲得所有患者跟骨SI(stiffness index，SI)作為研究的參數(shù)，SI是寬波段超聲衰減(BUA)和超聲聲速(SOS)的結(jié)合參數(shù)，反應(yīng)骨強(qiáng)度。

1.2.3 骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)評(píng)分問卷調(diào)查:記錄調(diào)查對(duì)象的性別、年齡、BMI、既往是否有脆性骨折史、父母是否有髖部骨折史、有無抽煙飲酒行為、有無長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕結(jié)締組織疾病。FRAX 評(píng)分計(jì)算:登陸 http:∥shef．a(chǎn)c．uk/FRAX，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成10年主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率(臨床性脊椎、前臂和肱骨骨折)和10年髖部骨折發(fā)生概率。FRAX計(jì)算的10年骨折發(fā)生概率主要包括10年發(fā)生髖部骨折概率(PHF)和10年發(fā)生主要骨質(zhì)疏松性骨折概率(PMOF)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以(珋±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson分析各指標(biāo)間的相關(guān)性;不同血脂指標(biāo)與超聲骨強(qiáng)度進(jìn)行多元線性回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

與未絕經(jīng)組相比，絕經(jīng)組具有更高的年齡、LHR、PMOF、PHF以及更低的骨鈣素、膠原氨基端延長(zhǎng)肽、β－膠原特殊序列、SI值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＜0.05)。其余包括 BMI、HbA1c、病程、目前吸煙情況、Ca2+、P、Cr、TC、TG、LDL、HDL 和 THR 在兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，詳見表1。

2.2 SI與絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

目前FRAX模型普遍用于T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，本研究發(fā)現(xiàn)采用定量超聲骨密度檢測(cè)出的SI與PMOF、PHF呈負(fù)相關(guān)(P均＜0.05)，詳見表2。

表2 SI與骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究Table 2 Correlations between SI and fracture risk

2.3 絕經(jīng)后2型糖尿病患者血脂與SI回歸分析研究

模型1為所有血脂指標(biāo)與SI的Pearson相關(guān)分析，結(jié)果提示THR、LHR呈負(fù)相關(guān);模型2采用線性回歸(逐步法)，在校正年齡、BMI后THR、LHR與SI的相關(guān)性依然存在;模型3為校正糖化血紅蛋白、糖尿病病程相關(guān)混雜因素后THR與SI的相關(guān)性消失，而LHR仍顯著相關(guān);模型4為校正年齡、BMI、HbA1c、病程以及血Cr后，LHR與SI相關(guān)性依然存在(P 均＜0.05)，見表3。

表3 不同血脂指標(biāo)與SI的回歸分析研究Table 3 Regression analyses of blood lipid index and SI

2.4 絕經(jīng)后2型糖尿病患者LHR與骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性研究

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，LHR與 PMOF、PHF、β－CTX 呈正相關(guān)(β=0.336;β=0.319;β=0.277，P 均＜0.05);與 BGP、PINP 呈負(fù)相關(guān)(β=－0.310;β=－0.298，P 均＜0.05)，詳見表 4。

3 討論

骨質(zhì)疏松是由于骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨密度下降導(dǎo)致骨骼脆性改變，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨折［7］。絕經(jīng)后的2型糖尿病女性，具備了年齡、絕經(jīng)、糖尿病等骨質(zhì)疏松癥的多重易患因素，應(yīng)成為防治骨質(zhì)疏松癥的重點(diǎn)人群。本次研究發(fā)現(xiàn)相較于未絕經(jīng)組，絕經(jīng)后的2型糖尿病患者SI明顯下降，其10年發(fā)生主要骨質(zhì)疏松性骨折概率和10年發(fā)生髖部骨折概率顯著上升。一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)涵蓋21 028名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的Meta分析顯示，使用雷洛昔芬患者較未使用者的腰椎BMD升高2.39%，此外，使用雷洛昔芬還可降低41%的椎體骨折發(fā)生率［8］。林雪完等［9］的研究提示內(nèi)源性雌激素水平的改變，導(dǎo)致破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞平衡被打破進(jìn)而發(fā)生OP。此次研究同樣發(fā)現(xiàn)已絕經(jīng)組骨合成下降、骨分解增加，這可能是導(dǎo)致骨密度以及骨折風(fēng)險(xiǎn)改變的內(nèi)部機(jī)制。長(zhǎng)期雌激素治療腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)以及依從性不足的問題導(dǎo)致替代治療無法廣泛開展，故臨床中識(shí)別增加絕經(jīng)后女性O(shè)P患病風(fēng)險(xiǎn)的可控危險(xiǎn)因素異常關(guān)鍵。

在骨質(zhì)疏松的病理生理方面，體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝與骨密度的相關(guān)性研究已成為近年來研究的重點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外大量動(dòng)物和臨床試驗(yàn)將關(guān)注點(diǎn)集中于血脂與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究。2型糖尿病患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，其特征性的血脂譜包括HDL－C水平降低，血清LDL－C正?；蜉p度升高，且LDL－C發(fā)生質(zhì)變，小而致密的 LDL－C水平升高［10］。在既往的研究［11－12］中，不同學(xué)者因納入的人群性別、人種及基礎(chǔ)疾病等存在差異，尚未得出統(tǒng)一且有效的結(jié)論。有研究［13］發(fā)現(xiàn)低密度膽固醇水平對(duì)于絕經(jīng)前以及絕經(jīng)后女性的腰椎骨密度無明顯影響，對(duì)絕經(jīng)前女性的髖部骨密度亦沒有影響，但與絕經(jīng)后女性的髖部骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)。低HDL血癥與高LDL血癥往往互相伴隨，同樣關(guān)于低HDL血癥與骨質(zhì)疏松的研究結(jié)果也存在差異。Tatsuno等［14］的研究發(fā)現(xiàn)在日本老年女性中，前臂和脊椎的骨密度和 HDL存在正相關(guān)。Oka等［15］研究發(fā)現(xiàn)HDL水平與絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性任何部位的骨密度無相關(guān)。本次研究在校正潛在的混雜因素后發(fā)現(xiàn)包括LDL、HDL在內(nèi)的血脂指標(biāo)與SI無明顯相關(guān)性，但是LHR與SI的相關(guān)性一直存在，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)LHR與骨折風(fēng)險(xiǎn)亦明顯相關(guān)，提示高LDL、低HDL對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生以及骨折風(fēng)險(xiǎn)具有協(xié)同作用。然而既往的研究中幾乎無LHR相關(guān)報(bào)道，割裂其中潛在的交互作用可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏移。目前研究?jī)A向于認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的防御能力下降，LDL特別是氧化型LDL可抑制成骨細(xì)胞的分化及骨形成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化及骨吸收，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［16］。研究［17］發(fā)現(xiàn)氧化型 LDL可導(dǎo)致成骨細(xì)胞的凋亡，而HDL可抑制這一過程。在破骨細(xì)胞中，HDL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)其中的膽固醇，可引起細(xì)胞凋亡，而LDL對(duì)其輸送膽固醇導(dǎo)致破骨細(xì)胞存活。以上進(jìn)一步提示LDL與HDL在骨代謝方面有明確的協(xié)同關(guān)系，割裂LDL、HDL內(nèi)部的交互作用，不符合骨質(zhì)疏松深層次的病理生理過程。對(duì)于絕經(jīng)后的2型糖尿病人群，本次研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后2型糖尿病患者LHR與骨合成指標(biāo)骨鈣素、膠原氨基端延長(zhǎng)肽呈負(fù)相關(guān)，而與骨分解指標(biāo)β－膠原特殊序列呈正相關(guān)。

綜上，絕經(jīng)后2型糖尿病患者LHR與SI、骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨代謝相關(guān)，高LHR可能引起SI下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高，其機(jī)制可能與成骨減少、破骨增加有關(guān)。本研究系回顧性研究，結(jié)果僅僅只能得出LHR與SI、骨折風(fēng)險(xiǎn)以及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性，并無因果關(guān)系，其中潛在的交互關(guān)系需體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，本研究納入的人群數(shù)量較少，定量超聲骨密度儀雖已證明其與DXA的高度相關(guān)性，但仍不能完全替代，因此結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)一定的偏差，后期需進(jìn)一步展開大樣本的前瞻性研究。