吳慶秋 王雅蓉 馬麗

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院特需科，寧夏銀川750004

動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥以往被視為是與衰老相關(guān)的兩種獨(dú)立疾病。然而，越來越多的證據(jù)提出了骨密度(bone mineral density，BMD)和動(dòng)脈粥樣硬化之間與年齡無關(guān)的可能性。最近的一項(xiàng)薈萃分析［1］表明，BMD降低是女性出現(xiàn)腦卒中的危險(xiǎn)因素。雖然已知顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化與BMD降低有關(guān)［2－3］，但并沒有關(guān)于BMD與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的數(shù)據(jù)，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素［4］。顱內(nèi)前循環(huán)(AC)動(dòng)脈和顱內(nèi)后循環(huán)(PC)動(dòng)脈在許多方面是不同的。在解剖學(xué)上，PC動(dòng)脈的口徑比AC動(dòng)脈的口徑?。?］。因此，每分鐘大約有700 mL的血液流經(jīng)兩條頸內(nèi)動(dòng)脈，而每分鐘有100～200 mL的血液流經(jīng)椎底動(dòng)脈系統(tǒng)［6］。頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈分叉形成較小的遠(yuǎn)端動(dòng)脈(頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈以及大腦中動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈)，而成對(duì)的椎動(dòng)脈合并成一個(gè)較大的遠(yuǎn)端動(dòng)脈(基底動(dòng)脈)［6］。組織學(xué)上，PC中血管周圍交感神經(jīng)的濃度低于 AC［7］。此外，不同的危險(xiǎn)因素與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的不同部位有關(guān)［8］。大腦中動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素是年齡較大和高血壓，其中顱內(nèi)椎動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素是無癥狀亞洲人群中的高脂血癥和冠心?。?］。本研究的目的是評(píng)估無卒中中國漢族女性人群中BMD降低與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。此外，對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中的AC(大腦中動(dòng)脈和顱內(nèi)頸動(dòng)脈)和PC(基底動(dòng)脈和顱內(nèi)椎動(dòng)脈)與BMD相關(guān)性進(jìn)行了比較，因?yàn)椴煌课伙B內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素也不同［8］。

1 材料和方法

1.1 研究人群

研究人群為137名2015年6月至2018年4月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院特需科就診的年齡大于55歲的絕經(jīng)后女性患者。所有受試者均進(jìn)行了腦三維磁共振血管造影(MRA)檢測和脊柱進(jìn)行雙能X射線吸收測量掃描?；仡櫺苑治鍪茉囌哚t(yī)療記錄，37名受試者由于以下原因被排除:①先前中風(fēng)的存在;②沒有任何血壓的記錄;(3)缺乏標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果;④存在MRA中的假象。因此，本研究共納入100名受試者。

1.2 方法

1.2.1 信息采集:作為健康檢查的一部分，使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷來獲取有關(guān)病史的信息，包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心臟病、當(dāng)前使用藥物、絕經(jīng)狀態(tài)、飲酒和當(dāng)前吸煙習(xí)慣的存在。測量受試者血壓、身高和體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。禁食過夜后于早晨獲得血液樣品以測量血清鈣、磷酸鹽、葡萄糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和肌酸酐。通過標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)分析儀技術(shù)(Modular DP analyzer，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測量。高血壓定義為140/90 mmHg以上或經(jīng)醫(yī)生診斷具有高血壓病史;糖尿病定義為空腹血糖濃度≥126 mg/dL或經(jīng)醫(yī)生診斷為有糖尿病史;高膽固醇血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇濃度≥160 mg/dL或總膽固醇濃度≥240 mg/dL;慢性腎病定義為腎小球?yàn)V過率＜60 mL(min·1.73 m2);如果年齡在60歲或以上，或報(bào)告有自然絕經(jīng)或行過雙側(cè)卵巢切除術(shù)，女性被定義為絕經(jīng)后;目前飲酒者被定義為在過去一周內(nèi)飲用一種或多種酒精飲料的參與者。

1.2.2 三維磁共振血管造影(MRA)檢查:腦三維磁共振血管造影(MRA)檢查均采用3.0 T磁共振系統(tǒng)(Sonata，Siemens，Erlangen，Germany)進(jìn)行。符合研究條件的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化必須位于顱內(nèi)頸動(dòng)脈，中腦的水平部分，羅勒腋窩或顱內(nèi)椎體中。顱內(nèi)硬化的程度分為 5級(jí):0級(jí)(正常，信號(hào)減少＜25%);1級(jí)(輕度狹窄，≤25%信號(hào)減少＜50%);2級(jí)(中度狹窄，信號(hào)減少≥50%);3級(jí)(嚴(yán)重狹窄，遠(yuǎn)端動(dòng)脈信號(hào)存在引起的局灶性信號(hào)丟失)和4級(jí)(閉塞)［9］。本研究中使用的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)定方案已在常規(guī)血管造影的對(duì)比研究中得到驗(yàn)證［9］。前循環(huán)(AC)中動(dòng)脈粥樣硬化程度最高的動(dòng)脈硬化的等級(jí)被視為AC中動(dòng)脈粥樣硬化的代表性等級(jí)。同樣的原理適用于PC中動(dòng)脈粥樣硬化的代表性等級(jí)。為了分析的目的，將AC的代表性動(dòng)脈粥樣硬化等級(jí)和PC的代表性動(dòng)脈粥樣硬化等級(jí)分為三個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化等級(jí)組:0級(jí)動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化1級(jí)和2～4級(jí)動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2.3 骨密度檢測:使用Lunar DPXNT雙能X射線吸收儀(GE Health care Lunar，Madison，WI，USA)對(duì)受試者腰椎(L1～4)的 BMD(g/cm2)進(jìn)行測量。在質(zhì)量保證程序運(yùn)行期間，每隔一天在掃描儀上測量BMD，并根據(jù)制造商的說明檢查其在預(yù)期值的0.03 g/cm2范圍內(nèi)，T值＜－1被定義為低骨量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在AC中有和沒有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的受試者之間比較人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量和血管危險(xiǎn)因素，然后通過卡方檢驗(yàn)、Fisher‘s精確檢驗(yàn)或 Student’s t檢驗(yàn)檢驗(yàn)在PC中有和沒有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化。雙變量和多變量邏輯回歸模型中P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低BMD保留在多變量模型中，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別估計(jì)AC中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化和PC中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。Kruskal－Wallis檢驗(yàn)用于確定動(dòng)脈粥樣硬化等級(jí)組之間的差異，Jonckheere－Terpstra檢驗(yàn)用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化等級(jí)組的趨勢。對(duì)所有統(tǒng)計(jì)分析顯著性水平設(shè)定為P＜0.05。使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

表1列出了100名女性參與者的一般特征。受試者年齡范圍為55～75歲，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中PC和AC患病率分別為64%和67%。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中AC與女性患者的低BMD相關(guān)(表2)。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中PC的女性血磷水平顯著升高，而T值顯著低于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中無PC的女性，高脂血癥和低BMD在PC顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化女性中更為常見，低BMD與PC中的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)(表3)。在女性的多變量分析中，低BMD、高脂血癥和較高的血磷水平與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化中PC的存在有關(guān)(表4)。

表1 女性研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population of females

表2 存在或不存在AC的血管危險(xiǎn)因素Table 2 Vascular risk factors by the absence or presence of the AC

表3 PC中存在或不存的血管危險(xiǎn)因素Table 3 Vascular risk factors by the absence or presence of the PC

表4 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化存在的Logistic回歸模型分析Table 4 Logistic regression model analyses for the presence of intracranial atherosclerosis

3 討論

本研究表明，低BMD與女性亞臨床顱內(nèi)PC和AC動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。另外，BMD與女性顱內(nèi)PC動(dòng)脈粥樣硬化程度之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。這項(xiàng)研究結(jié)果與其他研究結(jié)果相似，表明BMD與顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化之間以及BMD與中風(fēng)之間密切相關(guān)［2－3］。許多因素可以影響骨骼和動(dòng)脈的疾病發(fā)展。首先，有學(xué)者提出動(dòng)脈粥樣硬化－脂質(zhì)－骨骼模型可以解釋低BMD和動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)［10］。氧化低密度脂蛋白膽固醇促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁礦化［11］。然而，在骨骼中，氧化的低密度脂蛋白膽固醇刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)歷脂肪形成而非成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨量減少［12］;其次，骨保護(hù)素是一種可溶性誘餌受體，可抑制核因子кB配體的受體激活劑，被認(rèn)為是骨代謝和動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)因子［13］;第三，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－1、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素－6可刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞，從而增強(qiáng)再破壞作用。促炎細(xì)胞因子也在血管組織中產(chǎn)生，它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化中的作用是眾所周知的［14］。BMD與動(dòng)脈粥樣硬化反向關(guān)聯(lián)的另一種解釋涉及內(nèi)皮功能，其通過釋放血管擴(kuò)張劑如一氧化氮在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要作用［15］。

本次研究發(fā)現(xiàn)，低BMD和血磷與PC中的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，但與AC中的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化不相關(guān)，目前尚不清楚為什么低BMD與PC中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于AC。不同的常規(guī)血管危險(xiǎn)因素與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的不同部位有關(guān)。與其他風(fēng)險(xiǎn)因素一樣，BMD可能會(huì)產(chǎn)生不同的影響，具體取決于血管床的位置和類型。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化的多民族研究中，較低的BMD與較低的踝肱指數(shù)和較大的顱外頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜－內(nèi)側(cè)厚度相關(guān)，研究還表明，與女性計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)估的腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分相比，BMD與冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分的相關(guān)性更強(qiáng)［4］。目前尚不清楚本次研究在女性中觀察到的BMD與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)的原因。國外一項(xiàng)研究［16］中發(fā)現(xiàn)掌骨骨丟失與女性主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展有關(guān);最近的一項(xiàng)分析顯示，BMD下降與女性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［1］。

考慮到顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是中風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素，女性特有的激素特點(diǎn)可能與BMD和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的潛在病理生理學(xué)有關(guān)。雌激素缺乏是女性骨質(zhì)疏松癥和動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素［17］。在自然或手術(shù)絕經(jīng)后，女性心血管疾病的發(fā)病率增加［17］。雌激素的使用可以減少動(dòng)物模型中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和年輕女性心血管疾病的發(fā)生［17］，同時(shí)抑制骨吸收和增加女性骨量。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)［18］顯示，雌激素對(duì)年輕、健康的絕經(jīng)后婦女沒有預(yù)先存在的動(dòng)脈粥樣硬化具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。雌激素對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的有益作用是通過其對(duì)血漿脂質(zhì)譜、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、促炎細(xì)胞因子和骨保護(hù)素的影響來介導(dǎo)的［17］。此外，雌激素具有促進(jìn)血磷升高，而血磷升高與顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化和卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［19］。細(xì)胞外磷水平升高促進(jìn)血管鈣化的多種信號(hào)通路，包括鈣化抑制劑減少、細(xì)胞外基質(zhì)降解增加、成骨分化和血管平滑肌細(xì)胞凋亡以及囊泡釋放［14］。有趣的是，這項(xiàng)研究表明，血磷水平與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化之間以及BMD與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。礦物質(zhì)代謝的異常調(diào)節(jié)可以解釋BMD與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)相關(guān)性以及該關(guān)聯(lián)中的性別差異。

本次研究也有一定的局限性。首先，在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量BMD和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，這限制了因果關(guān)系的結(jié)論;其次，從單個(gè)骨骼部位評(píng)估BMD。在老年參與者中，由于骨關(guān)節(jié)炎的改變，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋脊柱骨密度;第三，是通過年齡和絕經(jīng)狀態(tài)間接估計(jì)女性的雌激素缺乏;第四，缺乏足夠的處方和依從性數(shù)據(jù)、劑量、治療持續(xù)時(shí)間或雌激素、黃體酮、糖皮質(zhì)激素的類型。此外，還沒有骨質(zhì)疏松癥和骨骼健康的其他標(biāo)志物(甲狀旁腺、甲狀腺素、維生素D和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物);第五，大多數(shù)參與者都是沒有中風(fēng)的中老年女性，結(jié)果可能與骨質(zhì)疏松或嚴(yán)重顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患病率較高的其他人群有所不同。

綜上，本研究顯示絕經(jīng)后女性低腰椎BMD與顱內(nèi)PC和AC動(dòng)脈粥樣硬化之間存在顯著關(guān)聯(lián)。