皮艷 王浩然 譚興容 沈皆亮 徐洲 李磊 鐘小明*

1．重慶市第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶400700

2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016

3．重慶市第九人民醫(yī)院骨二科，重慶400700

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是其主要特征［1］。IR 是指機(jī)體對(duì)生理劑量的胰島素生物反應(yīng)低于正常水平的現(xiàn)象，是T2DM的重要發(fā)病機(jī)制之一。越來越多的研究［2］表明IR可以導(dǎo)致骨代謝紊亂，進(jìn)而損害骨微結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，降低骨強(qiáng)度，導(dǎo)致糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)的發(fā)生。

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、易引發(fā)骨折為特征的全身骨代謝疾病，骨折是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥。骨質(zhì)疏松性骨折容易導(dǎo)致患者長期頑固疼痛和功能障礙，因其高發(fā)病率、高致殘率，日益成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題［3］。最新流行病學(xué)調(diào)查［4］顯示，T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)比正常群體高了62%，但具體相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素尚未有定論。因此，本項(xiàng)研究主要探討IR是否為T2DM并發(fā)骨折的重要影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2015年6月至2017年6月在重慶市第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診或住院的T2DM患者，以自愿原則加入本項(xiàng)課題。該研究方案獲得重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了臨床研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)如下:①首次診斷為T2DM，診斷符合《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)［5］診斷標(biāo)準(zhǔn);②女性年齡≥55歲，自然絕經(jīng)。男性年齡≥65歲;③經(jīng)雙能X線吸收儀(GE公司，美國)檢測(cè)骨密度(bone mineral density，BMD)低于同種族、同性別骨峰值≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即T值≤－2.5，符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;④未進(jìn)行過抗骨質(zhì)疏松及降糖治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有其他器官系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;②合并有其他糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病酮癥酸中毒等;③患有其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如大劑量糖皮質(zhì)激素、甲狀旁腺亢進(jìn)、腎性骨病等引起的骨質(zhì)疏松癥;④有骨折病史。

除常規(guī)降糖治療方案外，所有納入患者接受基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，每日口服鈣劑600 mg、阿法骨化醇0.5 μg。新發(fā)骨折根據(jù)隨訪過程中依據(jù)患者癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，由兩名骨科醫(yī)師確認(rèn)?；诠琴|(zhì)疏松脆性骨折的特點(diǎn)，可以沒有明確的外傷史。因此一旦患者出現(xiàn)局部疼痛，囑患者立即就醫(yī)行X線、CT和MRI檢測(cè)，尤其MRI提示局部骨組織出現(xiàn)水腫信號(hào)即定義為新發(fā)骨折。由此將上述隨訪患者分為骨折組(A組)和無骨折發(fā)生對(duì)照組(B組)。

1.2 方法

收集患者一般信息，包括年齡、性別、骨密度，身高、體重，并根據(jù)公式計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。入院時(shí)血清骨代謝指標(biāo)PINP和β－CTX采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme－linked immuno sorbent assay，ELISA)測(cè)定。穩(wěn)態(tài)模型－胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA－IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5，其中HOMA－IR≥1.73定義為 IR［7］。抽取患者清晨空腹靜脈血后，通過葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖水平，采用固相放射免疫法測(cè)定血漿胰島素水平。參考既往文獻(xiàn)，將IR患者分為低IR組(IR＜2)、中IR組(2≤IR≤6)、高IR組(IR＞6)，進(jìn)一步行亞組分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較用卡方檢驗(yàn);各指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析及多元線性回歸分析法。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本項(xiàng)研究共納入患者157例，其中A、B兩組各47例和110例，骨折發(fā)生率為29.93%。就骨折部位而言，A組患者中22例為脊柱骨折(46.81%)，15例為髖部骨折(31.91%)，6例為橈骨遠(yuǎn)端骨折(12.77%)，余4例為其他部位骨折。兩組患者在性別比、年齡、隨訪時(shí)間、入院骨密度和BMI值比較中均無明顯差異(P＞0.05)。但兩組骨代謝指標(biāo)PINP和β－CTX值存在明顯差異(P＜0.05)。此外，A組患者血糖明顯增高，且IR的發(fā)病率、HOMA－IR值均顯著高于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。詳見表1。

表1 一般資料比較Table 1 The general data comparison

2.2 各IR亞組比較

對(duì)各IR亞組進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著HOMA－IR值逐漸升高，血糖和骨折發(fā)生率也隨之增高(P＜0.05)，但各組BMI和骨密度差異未見明顯差異(P＞0.05)。骨代謝指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)高HOMA－IR值患者PINP值明顯降低(P＜0.05)，但β－CTX值在各IR組中差異并不明顯(P＞0.05)。詳見表2。

表2 各IR亞組比較Table 2 Different IR subgroup comparison

2.3 骨折風(fēng)險(xiǎn)因素分析

在校正了性別和年齡因素后，Pearson相關(guān)性分析顯示骨折發(fā)生率與血糖(r=0.247，P=0.034)和HOMA－IR 值均呈正相關(guān)(r=0.372，P=0.009)，與骨密度(r=－0.439，P=0.131)和 BMI值(r=0.292，P=0.092)無顯著相關(guān)性。此外，骨折發(fā)生率與PINP 值呈負(fù)相關(guān)(r=－0.015，P＜0.001)，與 β－CTX值無顯著相關(guān)性(r=0.638，P=0.253)。進(jìn)一步分析表明 HOMA－IR值與 PINP值呈負(fù)相關(guān)(r=－0.361，P=0.025)，而與 β－CTX 值無明顯相關(guān)性(r=0.512，P=0.159)。詳見表 3。

表3 骨折相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素Table 3 Risk factors related to fracture

2.4 多元回歸方程建立

將骨折發(fā)生率作為應(yīng)變量，血糖、HOMA－IR值、PINP值作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，采用逐步回歸分析的變量篩選方法可得，HOMA－IR值和PINP值對(duì)骨折發(fā)生率有顯著影響(P＜0.05)，而血糖對(duì)骨折發(fā)生率的影響未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 骨折發(fā)生率與各因素的多元回歸分析Table 4 Multiple regression analysis of fracture incidence and each index

3 討論

骨密度T值仍是目前臨床評(píng)價(jià)脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。但越來越多證據(jù)表明對(duì)于T2DM而言，單純考量患者骨密度容易低估其骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。本研究結(jié)果同樣提示，骨折組和非骨折組患者的骨密度并無顯著差異。究其原因，盡管T2DM患者機(jī)體中的骨代謝紊亂已被證實(shí)，但由于該類患者往往體重過重或肥胖，而高BMI與高BMD密切相關(guān)［9］，因此回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于T2DM患者與依據(jù)T值診斷的骨質(zhì)疏松相關(guān)性并不明確［10，11］。由此可見，探究T2DM并發(fā)脆性骨折新的風(fēng)險(xiǎn)因素，降低其發(fā)生率有著較強(qiáng)的臨床意義。

IR是一種多因素導(dǎo)致的胰島素效應(yīng)缺陷狀態(tài)，是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制。了解IR的病因和機(jī)制對(duì)預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有著重要作用。HOMA模型是基于血糖和胰島素在不同器官相關(guān)影響而建立的數(shù)學(xué)模型，目前已被廣泛應(yīng)用用臨床IR的評(píng)估［12］。本課題采用HOMA模型，初步分析提示骨折組T2DM患者的血糖、IR患病率及HOMA－IR值均顯著升高。已有大量研究證實(shí)持續(xù)高血糖可導(dǎo)致鈣磷代謝負(fù)平衡，同時(shí)誘導(dǎo)的低鎂血癥會(huì)刺激甲狀旁腺激素分泌，增強(qiáng)骨吸收作用［13］。此外，近年研究表明，IR實(shí)質(zhì)是一種慢性亞臨床的炎癥過程，其所引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)(inflammatory cascade)可以對(duì)包括骨組織在內(nèi)的多器官產(chǎn)生病理改變。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明將T2DM和健康患者的單核細(xì)胞分離培養(yǎng)，前者分泌表達(dá)的炎癥因子如腫瘤壞死因子、白介素、環(huán)氧化酶等明顯增高［14］。而這些炎癥因子一旦作用在骨細(xì)胞，可促進(jìn)破骨細(xì)胞提前分化成熟，增強(qiáng)骨吸收;同時(shí)可抑制成骨細(xì)胞堿性磷酸酶生成，抑制骨形成及礦化，從而導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。本研究通過比較發(fā)現(xiàn)在T2DM并發(fā)骨折患者中，高IR亞組的骨折發(fā)生率更高，且相關(guān)性分析進(jìn)一步揭示HOMA－IR與骨折發(fā)生呈正相關(guān)。但目前關(guān)于IR對(duì)骨代謝影響的直接證據(jù)并不多。

骨代謝標(biāo)志物可實(shí)時(shí)反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)、靈敏度高、特異性強(qiáng)，可用于抗骨質(zhì)疏松療效評(píng)價(jià)、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等［15］。機(jī)體90%的骨基質(zhì)由I型膠原質(zhì)組成，PINP是I型前膠原氨基端的延伸段，其血清含量主要反映I型膠原的合成率，是骨形成的主要指標(biāo);β－CTX是I型膠原分解的產(chǎn)物，是骨吸收的特異性指標(biāo)［16］。本研究各IR亞組比較發(fā)現(xiàn)高HOMA－IR值患者PINP值明顯降低，但β－CTX值改變不明顯，提示IR偏向于抑制骨形成，而對(duì)骨吸收影響較小。相關(guān)性分析也證實(shí)HOMA－IR值與PINP值呈顯著負(fù)相關(guān)，而與β－CTX值無明顯相關(guān)性。但國內(nèi)丁瑞等［17］研究表明T2DM合并骨質(zhì)疏松患者中骨形成和骨吸收均較高，屬于高轉(zhuǎn)化的骨代謝。其差別或許在于本項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了年齡界定，均為老年患者，其骨代謝基礎(chǔ)水平更低。綜上，本課題結(jié)果提示IR是通過影響T2DM患者骨形成，從而降低了骨強(qiáng)度，增加了骨折風(fēng)險(xiǎn)。

本課題仍存在一些不足之處:①盡管為一項(xiàng)前瞻性研究，但單中心且樣本量較小，使其臨床循證意義較弱;②因?yàn)槟壳皩?duì)于T2DM合并骨質(zhì)疏松的一線治療還缺乏循證依據(jù)，因此本項(xiàng)研究所納入的患者僅進(jìn)行了基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，對(duì)于有效緩解骨質(zhì)疏松，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)存在影響;③越來越多研究表明降糖藥物對(duì)于骨代謝存在顯著影響［18］，而本項(xiàng)研究并沒有統(tǒng)一規(guī)范所有納入患者的降糖方案，會(huì)造成分析偏倚。

綜上所述，IR可參考作為T2DM合并骨質(zhì)疏松患者新發(fā)骨折的危險(xiǎn)因素，且與成骨代謝密切相關(guān)，是容易導(dǎo)致骨折的一個(gè)潛在原因，本次研究結(jié)果為今后制定該類患者的抗骨質(zhì)疏松臨床治療策略提供了新思路。