張慧君 沈志娟 覃小敏 李琳 周敏 徐敏 何敏 張偉 王麗 郭紅* 張燕

1．湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北襄陽441053

2．湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院手術(shù)室，湖北襄陽441053

3．湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院超聲科，湖北襄陽441053

4．武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430000

圍絕經(jīng)期綜合征又稱為更年期綜合征，是指女性在絕經(jīng)前后受體內(nèi)激素異常變化影響產(chǎn)生一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂并伴有神經(jīng)心理癥狀的癥候群，因個(gè)體差異，每位患者的癥狀輕重不一［1］。臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)改變、潮紅潮熱等，一般持續(xù)2～3年，此癥狀往往對患者的生活質(zhì)量造成一定影響［2］。目前藥物是治療該病的有效手段，臨床多給予激素補(bǔ)充療法，但有關(guān)雌激素劑量的選擇仍存在爭議［3］，居錦芬等［4］提出低劑量雌激素即可滿足圍絕經(jīng)期綜合征的患者的需要，而關(guān)于孕激素的選擇，常用的包括天然黃體酮、地屈孕酮。本研究旨在探討低劑量雌激素與標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素聯(lián)合天然黃體酮或地屈孕酮對圍絕經(jīng)期綜合征患者骨密度的影響，現(xiàn)將成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

臨床納入我院2015年1月至2017年1月收治的83例圍絕經(jīng)期綜合征婦女進(jìn)行研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組、Ⅳ組。Ⅰ組28例:年齡范圍45～52歲，平均年齡(48.51±3.56)歲，病程2～6年，平均病程(4.12±1.34)年;Ⅱ組27例:年齡范圍47～53歲，平均年齡(49.93±3.78)歲，病程 1～5年，平均病程(3.53±1.16)年;Ⅲ組26例:年齡范圍45～50歲，平均年齡(49.86±3.68)歲，病程1～6年，平均病程(3.42±1.08)年;Ⅳ組26例:年齡范圍46～53歲，平均年齡(49.78±3.59)歲，病程 1～5年，平均病程(3.44±1.11)年。將各組患者的臨床資料錄入統(tǒng)計(jì)學(xué)中處理分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①均伴有不同程度的潮熱盜汗、眩暈以及失眠耳鳴等臨床癥狀;②符合圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］;③小學(xué)文化以上;④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心肝腎等臟器功能異常者;②有嚴(yán)重自殺傾向者;③近3個(gè)月內(nèi)曾服用雌激素制劑;④有酗酒史或藥物依賴情況;⑤既往對試驗(yàn)藥物過敏者;⑥既往有精神病(史);④家族史中有婦科癌癥者;⑤臨床資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 藥物選擇及用藥方法:雌激素(Newbridge，Co．Kildare，Ireland，規(guī)格:0.3 mg/片，批號:注冊證號BH20050498)，天然黃體酮(浙江愛生藥業(yè)有限公司，規(guī)格:100 mg/粒，批號:國藥準(zhǔn)字 H20031099)，地屈孕酮(荷蘭蘇威制藥有限公司，規(guī)格:10 mg/片，批號:H20110211)。Ⅰ組28例采用低劑量雌激素聯(lián)合天然黃體酮治療，雌激素0.3 mg/次，每日1次，根據(jù)患者差異選擇周期方案，一般為用藥25天，停藥5天。于雌激素服用第13天起開始口服黃體酮治療，200 mg/次，每日2次，共10天;Ⅱ組27例采用低劑量雌激素聯(lián)合地屈孕酮治療，雌激素用量與方法同Ⅰ組，同時(shí)加服地屈孕酮10 mg/次，每日1次;Ⅲ組26例采用標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素聯(lián)合天然黃體酮治療，雌激素0.625 mg/次，每日1次，其余用法同Ⅰ組，同時(shí)于每月后半周期加用黃體酮治療，200 mg/次，每日2次，共10天;Ⅳ組26例采用標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素聯(lián)合地屈孕酮治療，雌激素0.625 mg/次，每日1次，地屈孕酮10 mg/次，每日1次。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn):①觀察各組更年期癥狀改善情況，采用圍絕經(jīng)癥狀評分(Greene評分)［6］，改量表共21項(xiàng)癥狀評分，包括心悸、易緊張、潮熱、盜汗等，程度評分為 0～3分，全距63分，得分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重;②觀察各組治療前后體內(nèi)激素水平變化，包括促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，于治療前后采集各組空腹靜脈血3 mL用于卵巢功能檢測，將獲取的血液樣本常規(guī)進(jìn)行離心冷藏處理，采用羅氏Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀檢測。于治療前和治療三個(gè)月后分別進(jìn)行評價(jià);③觀察各組治療前后骨密度，包括L1～4及雙側(cè)股骨的骨密度，采用X線吸收法測量，以治療1年后為末次測量數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，四組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，四組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對比各組治療前后臨床癥狀變化情況

治療前各組臨床癥狀對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1個(gè)周期及3個(gè)周期后，各組Greene評分均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 對比各組治療前后臨床癥狀變化情況(分)Table 1 Comparisons of the changes in clinical symptoms before and after treatment between the two groups(points)

2.2 對比各組治療前后體內(nèi)激素水平變化情況

治療前各組間各項(xiàng)指標(biāo)比較不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);治療后各組FSH、E2、LH較治療前有不同程度的好轉(zhuǎn)，其中Ⅰ組和Ⅲ組FSH高于其他組別，E2、LH水平明顯低于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表 2。

表2 對比各組治療前后體內(nèi)激素水平變化情況Table 2 Comparisons of the changes in hormone levels before and after treatment in the two groups

2.3 對比各組治療前后骨密度變化情況

治療前各組L1～4骨密度、股骨頸骨密度差異對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后各組L1～4骨密度、股骨頸骨密度均有所提升，但相比之下，Ⅰ組和Ⅲ組的L1～4骨密度、股骨頸骨密度好轉(zhuǎn)情況更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 對比各組治療前后骨密度變化情況Table 3 Comparisons of the changes in bone mineral density before and after treatment between the two groups

2.4 不良反應(yīng)

四組患者治療期間均未發(fā)生因不可耐受的副反應(yīng)或不良事件退出試驗(yàn)，未見骨折、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等嚴(yán)重不良事件。

3 討論

由于圍絕經(jīng)期婦女雌激素水平急劇下降，大多數(shù)患者伴有不同程度的更年期綜合癥。現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為［7］，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病機(jī)制是由于卵巢功能下降所致，導(dǎo)致下丘腦－垂體功能出現(xiàn)退化現(xiàn)象。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快和生活壓力的加大，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病率逐年上升，并且發(fā)病年齡相對提前，已嚴(yán)重影響到患者的身心健康、家庭以及社會的和諧安定［8］。因此，如何緩解更年期癥狀和改善絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量是婦科醫(yī)生的難題。

目前，對女性圍絕經(jīng)期癥狀的治療主要以中西醫(yī)結(jié)合為主，但近期研究中的激素替代療法有顯著療效。激素替代療法是一種新型治療方法，用于改善圍絕經(jīng)期婦女的雌激素水平，改善更年期綜合癥［9］。絕經(jīng)期婦女應(yīng)盡早給予激素補(bǔ)充治療，對緩解絕經(jīng)癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松和心功能改善具有眾多優(yōu)勢，激素治療劑量大小的定義基于雌激素的劑量，雌激素通常被認(rèn)為是口服結(jié)合雌激素0.625 mg/d的標(biāo)準(zhǔn)劑量［10］。但近年來不斷有學(xué)者提出采用低劑量雌激素同樣能獲得明顯效果，且不良反應(yīng)較低［11］。此外，雌激素通常與孕激素聯(lián)合使用，目前推薦使用更多天然黃體酮類藥物［12］。基于此，本研究嘗試采用不同劑量結(jié)合雌激素與不同品種的孕激素搭配治療圍絕經(jīng)期綜合征，分成四組，結(jié)果顯示:治療前各組臨床癥狀對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療1個(gè)周期及3個(gè)周期后，各組Greene評分均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，各組患者的臨床癥狀均在治療后得到明顯好轉(zhuǎn)，但相比之下，標(biāo)準(zhǔn)劑量結(jié)合雌激素聯(lián)合天然黃體酮的療效改善更為顯著，但并不說明低劑量效果不佳，只能說相比標(biāo)準(zhǔn)劑量，藥效尚有所不及，但也可滿足大部分患者緩解圍絕經(jīng)期癥狀的需求，并且搭配天然黃體酮效果相對更佳。本研究在治療前后調(diào)查各組體內(nèi)激素水平發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)治療后各組FSH和LH的水平顯著降低，這可能是由于圍絕經(jīng)期婦女中生殖細(xì)胞數(shù)量的減少，雌激素和孕激素的結(jié)合可以彌補(bǔ)體內(nèi)雌激素水平的不足，達(dá)到治療目的［13］。在改善癥狀的幅度上，低劑量雌激素并不遜色于標(biāo)準(zhǔn)劑量，而采用天然黃體酮更具有優(yōu)勢可能是由于［14］:黃體酮軟膠囊是通過提取天然植物并通過微粉化減少孕酮顆粒的大小而制成的，直徑為10 μm會增加藥物的表面積，更接近人體的生物利用度，使腸道中的吸收率增加，并且解決了黃體酮未被口服吸收的問題。此外，微粉化的孕酮與人體內(nèi)的孕酮具有相同的結(jié)構(gòu)，孕酮原料超微粉化，然后倒入天然口服孕激素膠囊中，因此藥效更顯著［15］。本研究還發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后各組骨密度明顯增加，提示低劑量雌激素替代治療可以抑制骨轉(zhuǎn)換和破骨細(xì)胞活性，并且減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，可能由于骨骼對甲狀旁腺素的敏感性，從而減少鈣對甲狀旁腺刺激的影響和減少骨吸收，但這些還有待于研究證實(shí)［16］。

綜上所述，雖然標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素聯(lián)合天然黃體酮對圍絕經(jīng)期綜合征患者的癥狀緩解較為明顯，但低劑量雌激素聯(lián)合天然黃體酮既能滿足患者緩解癥狀的需求，同時(shí)也更有助于體內(nèi)激素水平的改善，且不會對骨密度造成負(fù)面影響，建議臨床根據(jù)患者的實(shí)際需要合理選擇劑量。