夏聘軍

上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院感染科，上海 201100

慢性乙肝即慢性乙型肝炎， 該病是臨床十分常見的一種慢性肝病，主要由于感染乙型肝炎病毒而引起，乙型肝炎病毒攜帶者和乙型肝炎患者是該病的主要傳染源，發(fā)生慢性乙肝后若未得到有效治療， 病情長期反復(fù)發(fā)作可造成肝纖維化，甚至導(dǎo)致肝硬化等嚴重后果，故有效治療意義重大[1]。 目前臨床治療慢性乙肝的藥物種類較多，核苷類抗病毒藥物作為常用藥物， 在慢性乙肝的治療中發(fā)揮了不錯的效果， 不過研究發(fā)現(xiàn)部分患者服用后可出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致整體效果受到影響[2]。 隨著聯(lián)合用藥方式的廣泛應(yīng)用和干擾素類藥物的推廣， 慢性乙肝的治療得到新的進展， 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在核苷類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素類藥物能夠進一步提高療效[3]。 鑒于此，該研究選取2015 年9 月—2018 年8 月收治的耐藥慢性乙肝患者83 例作為研究對象， 探討聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯對耐藥慢性乙肝患者肝功能及乙肝病毒的脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的耐藥慢性乙肝患者中選取83 例進行研究， 以隨機數(shù)字表法分為對照組41 與觀察組42 例，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。 對照組：男性23 例，女性18例，年齡18～67 歲，平均年齡（41.68±5.42）歲；病程1～7 年，平均病程（3.18±0.74）年。 觀察組：男性22 例，女性20 例，年齡18～8 歲，平均年齡（42.03±5.17）歲；病程1～8 年，平均病程（3.24±0.69）年。 兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），存在可比性。

納入標準：①明確診斷為慢性乙肝；②無肝硬化等其他肝臟疾?。虎奂韧鶈斡美追蚨?、阿德福韋酯或恩替卡韋治療，并出現(xiàn)耐藥性；④精神、視聽、認知等正常，能夠有效配合；⑤簽署知情同意書。

排除標準：①對該研究藥物過敏；②合并嚴重肝腎等臟器功能障礙；③藥物性肝損傷或自身免疫性肝病、脂肪性肝病患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并惡性腫瘤；⑥合并其他感染性疾?。虎叽嬖谛呐K病史；⑧合并自身免疫性疾病。

1.2 方法

對照組接受替諾福韋酯治療：取替諾福韋酯（生產(chǎn)批號：國藥準字H20173303）給予患者口服治療，300 mg/次，1 次/d。 觀察組在對照組基礎(chǔ)上加聚乙二醇化干擾素α-2a： 取聚乙二醇化干擾素α-2a （批準文號： 國藥準字J20070055）對患者進行皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周。兩組均持續(xù)進行12 個月的治療。

1.3 觀察指標

①分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血液樣本6 mL，以3 000r /min 的速度進行15 min 離心處理后分離血清，采用全自動生化分析儀（美國Beckman）檢測谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標，均采用配套試劑盒，檢測時嚴格按照說明書進行規(guī)范操作;②分別于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光分析法、熒光定量PCR 法對兩組患者乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、HBV DNA 及甲胎蛋白（AFP）等指標進行檢測觀察;③觀察統(tǒng)計兩組患者治療后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t檢驗，計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標對比

兩組治療前的AST、ALT、TBIL 等肝功能指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后的上述肝功能指標與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比

兩組治療前的HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后上述指標明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對比

觀察組治療后HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為78.57%， 明顯較對照組51.22%高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率對比Table 3 Comparison of HBV-DNA negative rate between the two groups

3 討論

慢性乙肝作為世界性公共衛(wèi)生問題， 一直受到臨床廣泛關(guān)注，該病發(fā)病后期會引起肝硬化、肝衰竭、肝癌等嚴重病癥，對患者身心健康乃至生命安全造成極大威脅，如何提高慢性乙肝臨床治療效果是當(dāng)前急需解決的嚴峻問題。 慢性乙肝是乙肝病毒長期感染引起的肝病，乙肝病毒不直接殺傷肝細胞， 而是通過特異性免疫應(yīng)答的激發(fā)造成炎性癥狀和損傷肝細胞， 故臨床治療慢性乙肝主要采取抗病毒藥物進行治療[4]。

表1 兩組肝功能指標對比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

表1 兩組肝功能指標對比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后TBIL（μmol/L）治療前 治療后觀察組（n=42）對照組（n=41）t 值P 值167.53±30.79 165.38±29.62 0.324 0.747（40.18±9.67）a（51.49±8.42）a 5.677 0.000 314.57±63.42 309.76±68.49 0.332 0.741（42.61±15.37）a（56.94±18.42）a 3.851 0.000 81.49±12.38 80.57±13.42 0.325 0.746（26.45±5.73）a（37.42±6.84）a 7.928 0.000

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

表2 兩組HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平對比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

注：與該組治療前比較，aP＜0.05

組別HBeAg（S/co）治療前 治療后HBV DNA（log，IU/mL）治療前 治療后AFP（IU/mL）治療前 治療后觀察組（n=42）對照組（n=41）t 值P 值594.76±88.73 590.68±91.44 0.206 0.837（246.37±67.42）a（308.56±82.85）a 3.755 0.000 5.69±0.86 5.75±0.91 0.309 0.758（3.72±1.13）a（4.59±1.28）a 3.285 0.001 7.71±2.14 7.65±2.09 0.129 0.898（4.18±0.92）a（5.36±1.07）a 5.391 0.000

慢性乙肝抗病毒治療的相關(guān)藥物較多， 常用包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋等核苷類抗病毒藥物，該類藥物能夠抑制乙肝病毒在機體內(nèi)復(fù)制，但部分患者會對上述藥物產(chǎn)生耐藥性， 替諾福韋長期應(yīng)用不出現(xiàn)基因型突變病毒耐藥， 同時對耐藥患者有較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，可作為耐藥補救治療，替諾福韋酯在耐藥慢性乙肝治療中發(fā)揮了較高的應(yīng)用價值[5]。 替諾福韋酯是替諾福韋的酯類前體，其作為無環(huán)的5-單磷酸腺苷類似物，具有廣譜抗病毒作用， 能夠?qū)IV-1、HIV-2 的反轉(zhuǎn)錄酶及HBV 聚合酶進行有效抑制， 從而對病毒復(fù)制產(chǎn)生有效抑制作用，口服替諾福韋酯后會水解為替諾福韋，細胞激酶將替諾福韋磷酸化成替諾福韋二磷酸， 替諾福韋二磷酸與5-三磷酸脫氧腺苷酸競爭， 從而參與病毒DNA 合成，終止病毒鏈延長，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用[6-7]。 不過隨著替諾福韋酯長期應(yīng)用， 臨床發(fā)現(xiàn)單獨使用該藥物作用機制單一，不能完全清除患者體內(nèi)乙肝病毒，而且乙肝病毒感染與患者自身免疫等方面也密切相關(guān)， 該治療方式未對機體進行全面糾正治療，存在一定局限性，導(dǎo)致臨床治療效果欠佳[8-9]。

近年來聚乙二醇化干擾素α-2a 在臨床應(yīng)用并推廣后受到廣泛關(guān)注， 該藥物主要由聚乙二醇和重組干擾素α-2a 結(jié)合而成，是一種長效干擾素，使用后能夠與細胞表面特異性α 受體相結(jié)合，觸發(fā)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，激活基因轉(zhuǎn)錄，從而有效抑制病毒復(fù)制，抗病毒作用持久且強效，而且該藥物還能夠?qū)Χ喾N生物效應(yīng)進行調(diào)節(jié)，具有免疫調(diào)節(jié)作用[10]。 將聚乙二醇化干擾素α-2a 與替諾福韋酯聯(lián)合應(yīng)用，由于兩者作用機制不同，通過不同作用機制同時作用能夠提高治療的全面性，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，在抑制乙肝病毒復(fù)制的同時調(diào)節(jié)免疫抵抗乙肝病毒， 有效提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率[11]。張惠勇等人[12]研究中顯示，采用聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋治療的觀察組乙肝患者治療后AST、ALT 分別為 （43.67±5.31）、（40.21±5.16）U/L， 顯著低于單純采用替諾福韋治療的對照組乙肝患者（56.89±6.12）、（52.68±5.24）U/L，觀察組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為76.32%，比對照組52.63%的轉(zhuǎn)陰率明顯更高；該研究通過比較單用替諾福韋酯與聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝的效果， 結(jié)果也發(fā)現(xiàn)觀察組治療后AST、ALT 分別為（40.18±9.67）、（42.61±15.37）U/L， 明顯低于對照組 （51.49±8.42）、（56.94±18.42）U/L，78.57%的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組51.22%的轉(zhuǎn)陰率， 與上述研究結(jié)果相近。 同時該研究還發(fā)現(xiàn)觀察組TBIL、HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指標改善程度也比對照組更優(yōu)，該類指標是評估慢性乙肝患者肝損傷程度、病毒復(fù)制情況等方面的重要指標， 由此可見聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯治療耐藥慢性乙肝能夠提高治療效果，促進患者肝功能更顯著地改善，有效抑制病毒復(fù)制。

綜上所述，聚乙二醇化干擾素α-2a 聯(lián)合替諾福韋酯可改善耐藥慢性乙肝患者肝功能，也能控制其病毒水平，提高HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，值得推廣。