張 森，莫光洲，陳志鋒，梁松榮，盧月梅，林坤培

（1.廣東省羅定市人民醫(yī)院呼吸科，廣東 羅定 527200；2.廣東省羅定市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 羅定 527200；3.廣東省羅定市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 羅定 527200）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種在外界刺激因子作用下因肺功能衰弱或免疫機(jī)制失效而發(fā)生的一種全身系統(tǒng)性疾病，其臨床表現(xiàn)為多痰、多發(fā)咳嗽、呼吸受阻等[1-2]。重度COPD患者多表現(xiàn)不可逆氣流受限、精神焦慮、胸悶、體質(zhì)量驟降等癥狀，可致中央氣道阻塞、氣腔狹窄、彌漫性肺氣腫等病變，并可導(dǎo)致全身各系統(tǒng)及臟器受累。COPD好發(fā)于40歲以上人群，近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)及人口老齡化進(jìn)程加快，COPD發(fā)病率呈高速上升之勢，現(xiàn)已達(dá)8.2%，且COPD致死率較高，是全球人口死亡的第四大原因[3]。COPD的發(fā)生與煙草暴露、呼吸道感染、化學(xué)因子刺激、營養(yǎng)缺失、遺傳、成長階段肺發(fā)育不良等因素有關(guān)。現(xiàn)有的臨床治療措施僅能對患者癥狀加以控制或緩解，不能根源性地阻斷肺功能衰竭。據(jù)統(tǒng)計(jì)COPD患者在院死亡率高達(dá)23.8%。目前，已有有關(guān)COPD炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子病情預(yù)測、發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)等方面的研究[4]，尚無有關(guān)預(yù)測COPD患者長期死亡率的研究報(bào)道。本研究旨在探討C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NRL）、膽堿脂酶、白蛋白（albumin，Alb）和維生素D與COPD患者長期死亡率的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年1月廣東省羅定市人民醫(yī)院COPD患者120例，并對其開展為期24個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)患者長期死亡率。在120例COPD患者中，死亡31例，其中在院死亡及出院12個(gè)月內(nèi)死亡14例，出院12個(gè)月后死亡17例，長期死亡率為14.2%（17/120）。根據(jù)結(jié)果將研究對象分為長期死亡組（17例）和存活組（89例）。長期死亡組年齡為（53.13±14.68）歲，男女比為1.43（10/7），病情穩(wěn)定期與急性加重期人數(shù)比為0.31（4/13）。存活組年齡為（55.49±15.02）歲，男女比為1.34（51/38），病情穩(wěn)定期與急性加重期人數(shù)比為0.3 3（22/67）。長期死亡組與存活組年齡、性別及病期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》，并經(jīng)肺功能檢查確診；長期死亡組僅因COPD致死；無其他呼吸科、血液科、神經(jīng)科、腫瘤科等基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等臟器炎性疾病或器質(zhì)性疾??；入院前30天接受過糖皮質(zhì)激素口服或注射治療，以及前6個(gè)月接受過苯妥英鈉、苯巴比妥等治療；隨訪資料缺失或不全、失訪。

1.2 方法

采集所有研究對象入院后次日清晨空腹靜脈血3 mL，1 662×g離心10 min，提取血清，置于-80 ℃冰箱待測。采用SMT-100便攜式全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司，電化學(xué)發(fā)光免疫法）檢測維生素D，即25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（深圳市科瑞達(dá)生物技術(shù)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：EIA1283）檢測血清CRP水平。采用酶動(dòng)力法試劑盒（日本関東化學(xué)株式會(huì)社，國藥準(zhǔn)字：3400665）檢測膽堿脂酶水平。所有檢測均嚴(yán)格按操作說明書要求進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic分析評(píng)價(jià)COPD患者各血液指標(biāo)與長期死亡率的相關(guān)性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析各血液指標(biāo)對COPD患者長期死亡率的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 長期死亡組與存活組各血液指標(biāo)水平的比較

長期死亡組CRP、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平及NRL均顯著高于存活組（P＜0.05），膽堿酯酶、25（OH）D、Alb水平顯著低于存活組（P＜0.05）。見表1。

表1 長期死亡組與存活組各血液指標(biāo)水平的比較

2.2 各血液指標(biāo)與COPD患者長期死亡率的相關(guān)性

CRP、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NRL、膽堿脂酶、25（OH）D和Alb與COPD患者長期死亡率有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。見表2。

表2 各血液指標(biāo)與COPD患者長期死亡率的相關(guān)性

2.3 各血液指標(biāo)性能比較

CRP、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NRL、膽堿脂酶、25（OH）D和Alb的敏感性與特異性比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），NRL的曲線下面積（area under curve，AUC）顯著大于其他血液指標(biāo)（P＜0.05）。見表3。

表3 各血液指標(biāo)性能比較

3 討論

我國COPD患者確診人數(shù)逐年增加，其中農(nóng)村人口及青少年患病率增幅顯著。近年來，有關(guān)COPD患者在院死亡率的研究報(bào)道較多，而關(guān)于長期死亡率，國內(nèi)外尚無官方數(shù)據(jù)支撐，但大量病例資料顯示，COPD患者尤其是急性加重期的患者預(yù)后2年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。COPD的病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、持續(xù)性、不可逆性氣流阻塞，是一種由氣道壁損傷及肺實(shí)質(zhì)性病變所引起的慢性支氣管炎或肺水腫[6]。COPD與氣道及肺部受氣態(tài)及固態(tài)毒性刺激因子所誘發(fā)炎癥反應(yīng)有密切聯(lián)系，雖然該類炎癥反應(yīng)作用較為輕微，但整個(gè)炎性浸潤過程可持續(xù)較長時(shí)間，這可能是COPD的主要發(fā)病機(jī)制[7-8]。受大量炎癥細(xì)胞因子釋放影響，肺組織水腫病變可逐漸由肺間質(zhì)累及全肺，并造成氣道腺體肥大，導(dǎo)致患者肺部血氧缺失程度加劇，加速肺功能惡化，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致呼吸衰竭、多臟器受損等，甚至死亡?，F(xiàn)有的藥物治療主要圍繞改善患者咳痰、呼吸受阻等臨床癥狀展開，這會(huì)一定程度造成對炎癥參與因子及相關(guān)細(xì)胞因子的控制效果不佳，這可能與患者長期死亡率存在一定的聯(lián)系。

CRP、Alb主要由肝臟合成、分泌。CRP是一種炎癥反應(yīng)高敏蛋白，在正常內(nèi)環(huán)境中水平較低，但COPD患者氣道上皮細(xì)胞受炎性浸潤后，CRP短時(shí)間內(nèi)即可釋放入血，誘發(fā)各種心血管疾病，導(dǎo)致患者死亡率升高。Alb是反映人體營養(yǎng)狀況的一種理想清蛋白，Alb具有增強(qiáng)免疫效果的作用。然而，COPD與Alb之間存在較強(qiáng)反向促進(jìn)作用[9]，一方面隨著COPD病情進(jìn)展，Alb水平會(huì)逐漸降低，另一方面隨著Alb水平下降，氣道抗感染、抗炎能力呈退行性減弱，導(dǎo)致肺組織病變累及至肺外器官，如心、腦等，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。

嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞來源于骨髓。嗜酸性粒細(xì)胞屬白細(xì)胞，參與機(jī)體免疫功能，具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲的能力，也是免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)過程中極為重要的一種細(xì)胞，以聚積體或單體形式存在于胃腸道及胸腺組織中。在輔助性T細(xì)胞-2型免疫炎癥反應(yīng)中，白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素6等炎癥因子可顯著提高COPD患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞水平。雖然該炎癥反應(yīng)參與機(jī)制尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，急性加重期COPD患者血液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞水平一旦超過2%，患者病死率、COPD相關(guān)疾病再發(fā)率均隨之升高[10]。中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬以及殺菌作用，在COPD炎癥反應(yīng)過程中，可刺激促炎癥因子分泌，促進(jìn)炎性作用，且活體中性粒細(xì)胞可通過促進(jìn)縮血管因子合成或分泌蛋白水解酶，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺血運(yùn)阻力激增，肺水腫程度加重。淋巴細(xì)胞在氧化應(yīng)激作用下，可促使COPD患者血液中兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素分泌增加，再加之免疫功能減弱的影響，抑制淋巴細(xì)胞活性，其濃度與患者病情及死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[11]。COPD患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞分別表現(xiàn)出升高及下降趨勢，NRL則表現(xiàn)出顯著上升，是反映系統(tǒng)炎癥性疾病發(fā)展效果最佳的一個(gè)指標(biāo)。

膽堿酯酶是一種糖蛋白，以多種同工酶形式存在于體內(nèi)。COPD炎癥反應(yīng)主要有2種機(jī)制，其一是由中性粒細(xì)胞分泌的脂類、蛋白類物質(zhì)特異性抑制膽脂堿酶合成，其二是在抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)氣道抗炎能力的過程中，乙酰膽堿與膽堿脂酶之間發(fā)生代償作用，造成膽堿脂酶合成受限[12]。維生素D是一種廣泛分布于全身各組織細(xì)胞的固醇類激素，輕度及重度COPD患者均缺乏維生素D，尤其是重度COPD患者維生素D缺乏率達(dá)75%[13]。維生素D具有在無絲分裂前期阻斷平滑肌細(xì)胞合成的作用，而氣道平滑肌增生與炎性反應(yīng)強(qiáng)度有關(guān)，同時(shí)維生素D還可穩(wěn)定蛋白酶與抗蛋白酶之間的反饋機(jī)制[14]，因此兩者間的穩(wěn)態(tài)失衡在重度COPD患者中普遍存在，其間接加劇了炎癥效應(yīng)，造成肺間質(zhì)或全肺水腫以及肺組織功能結(jié)構(gòu)受損。

本研究結(jié)果顯示，長期死亡組CRP、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平及NRL均顯著高于存活組（P＜0.05），膽堿酯酶、25（OH）D、Alb水平顯著低于存活組（P＜0.05）。Logistic分析結(jié)果顯示，CRP、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NRL、膽堿脂酶、25（OH）D和Alb與COPD患者長期死亡率有顯著相關(guān)性（P＜0.05），均與當(dāng)前學(xué)術(shù)主流結(jié)論基本吻合。ROC曲線分析結(jié)果顯示，雖然7項(xiàng)血液指標(biāo)敏感性、特異性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但NRL的AUC顯著大于其他血液指標(biāo)，提示NRL對預(yù)測COPD患者長期死亡率有一定的應(yīng)用價(jià)值。考慮本研究納入研究對象較少，隨訪時(shí)間較短等因素，相關(guān)結(jié)論有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究得出。