張曉英

（咸陽(yáng)市中心醫(yī)院婦科，陜西 咸陽(yáng) 712000）

宮頸癌是臨床上常見的惡性腫瘤，發(fā)病率較高且呈逐年升高的趨勢(shì)，我國(guó)每年新增宮頸癌患者13.2萬(wàn)例，占全世界新增病例的28%，新輔助化療是其有效的治療方法之一，但有部分患者對(duì)化療不敏感而導(dǎo)致療效不佳[1]。胸苷激酶1（thymidine kinase-1，TK1）是衡量細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)之一，細(xì)胞分化抑制因子-1（inhibitor-1 of cell differentiation，ID-1）是一種具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與增殖作用的因子。有研究結(jié)果顯示，TK1、ID-1與癌癥發(fā)生及預(yù)后有關(guān)[2-3]。目前，關(guān)于TK1、ID-1在評(píng)估宮頸癌新輔助化療療效中的作用的報(bào)道較少。為此，本研究擬通過(guò)檢測(cè)宮頸癌患者新輔助化療前后TK1、ID-1水平，分析二者與化療療效的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年3月—2018年3月咸陽(yáng)市中心醫(yī)院宮頸癌患者200例，年齡（54.42±6.72）歲，體質(zhì)量指數(shù)為（23.76±3.04）kg/m2，按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅲ期98例、Ⅳ期102例。本研究經(jīng)咸陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診且為晚期宮頸癌；（2）女性、年齡＞18歲、無(wú)精神病病史；（3）入院前未進(jìn)行過(guò)其他抗腫瘤治療；（4）知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有本次治療藥物過(guò)敏史；（2）有手術(shù)或放療等治療史；（3）處于妊娠期或哺乳期；（4）患有心、肝、腎等臟器的嚴(yán)重疾??；（5）患有免疫、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病。

1.3 方法

1.3.1 化療方案 所有患者均給予新輔助化療治療?；煼桨福翰捎米仙即?順鉑方案，先靜脈滴注紫杉醇[135 mg/m2，華北制藥股份有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字H20084439，5 mL：30 mg）]，3 h后靜脈滴注順鉑[60 mg/m2，云南生物谷藥業(yè)股份有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888，6 mL：30 mg），每次連用5 d，1次/周，3～4周為1療程，療程間隔時(shí)間21 d。

1.3.2 TK1、ID-1水平檢測(cè) 采集所有宮頸癌患者化療前及化療2個(gè)療程后的外周靜脈血6 mL，860×g離心12 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TK1、ID-1水平，TK1試劑盒[最低檢測(cè)限≤1.0 pmol/L、線性范圍1～20 pmol/L、批間變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）＜15%、批內(nèi)CV＜15%、標(biāo)準(zhǔn)曲線r≥0.990]和ID-1試劑盒（最低檢測(cè)限≤5.0 μg/L、線性范圍5～160 μg/L、批間CV＜11%、批內(nèi)CV＜9%、標(biāo)準(zhǔn)曲線r≥0.990）購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司。

1.4 療效評(píng)定

化療療效標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失且無(wú)新病灶出現(xiàn)，持續(xù)≥1個(gè)月；（2）部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積（D）縮小≥50%并持續(xù)≥1個(gè)月，其他病變無(wú)進(jìn)行性加重；（3）疾病穩(wěn)定（stabilization of disease，SD）：D縮?。?0%或增大≤25%；（4）疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）：D增大＞25%。以CR、PR為化療有效，SD、PD為化療無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，2個(gè)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)判斷宮頸癌化療有效性的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌患者化療的預(yù)后情況

200例宮頸癌患者經(jīng)化療后，CR 18例（9.00%）、PR 94例（47.00%）、SD 48例（24.00%）、PD 40例（20.00%），化療有效率為56.00%。

2.2 化療有效組和化療無(wú)效組血清TK1、ID-1水平的比較

化療無(wú)效組化療后血清TK1、ID-1水平明顯高于化療前（P＜0.05）?；熡行ЫM化療后血清TK1、ID-1水平明顯低于化療前（P＜0.05）?；熡行ЫM化療后血清TK1、ID-1水平明顯低于化療無(wú)效組（P＜0.001），且化療后TK1、ID-1水平下降比明顯高于化療無(wú)效組（P＜0.001）。見表1。

表1 化療有效組和化療無(wú)效組血清TK1、ID-1水平的比較 ±s

表1 化療有效組和化療無(wú)效組血清TK1、ID-1水平的比較 ±s

注：與同組化療前比較，*P＜0.05

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)判斷宮頸癌化療有效的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，TK1下降比判斷宮頸癌化療有效的最佳臨界值為＞24.0%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.756，ID-1下降比判斷宮頸癌化療有效的臨界值為＞36.0%，AUC為0.738，二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.902。見表2、圖1。

表2 各項(xiàng)指標(biāo)判斷宮頸癌化療有效的效能

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)判斷宮頸癌化療有效的ROC曲線

3 討論

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，可導(dǎo)致不規(guī)則陰道出血、尿頻、水腫等癥狀，但因其癥狀與宮頸炎、宮頸上皮瘤變等良性宮頸疾病相似，故多數(shù)患者被診斷時(shí)已處于中晚期階段，失去了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)[5]。目前，化療是宮頸癌患者常用的治療手段之一，其中紫杉醇+順鉑方案的新輔助化療可有效降低患者的腫瘤分期，延長(zhǎng)生命，其臨床療效已逐漸被認(rèn)可[6]。

有研究結(jié)果顯示，約有30%的宮頸癌患者對(duì)化療不敏感，因此如何早期評(píng)估患者的化療療效有重要意義，以避免延誤治療和盲目化療，增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者化療有效率為56.00%，表明有部分宮頸癌患者對(duì)化療不敏感。本研究的化療有效率略低于趙艷芳等[8]、LAPRESA等[9]的研究結(jié)果，這可能是由于本研究入選的患者均處于Ⅲ、Ⅳ期，其病情較為危重，故更易導(dǎo)致療效欠佳，也可能與本研究納入例數(shù)較少有關(guān)。宮頸癌化療療效的監(jiān)測(cè)和評(píng)估主要依靠實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等檢查，但影像學(xué)檢查易受醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、費(fèi)用等因素的影響；穿刺活檢操作復(fù)雜、取材困難、檢查時(shí)間長(zhǎng)，不適用于早期評(píng)估化療療效[9-10]，而腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)具有操作簡(jiǎn)單、成本較低、取材簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，可作為評(píng)估患者疾病轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，化療無(wú)效組化療后血清TK1、ID-1水平明顯高于化療前（P＜0.05），化療有效組化療后血清TK1、ID-1水平明顯低于化療前（P＜0.05），化療有效組化療后血清TK1、ID-1水平明顯低于化療無(wú)效組（P＜0.001），且化療后TK1、ID-1水平下降比明顯高于化療無(wú)效組（P＜0.001），表明TK1、ID-1與宮頸癌新輔助化療療效有關(guān)。TK1是衡量細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，是嘧啶代謝循環(huán)中的關(guān)鍵酶之一，可催化胸腺嘧啶脫氧核苷與磷酸脫氧核苷之間的轉(zhuǎn)化。TK1在正常機(jī)體中的含量較低，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)可被大量合成并釋放至血中，因此可作為宮頸癌診治的重要標(biāo)志物之一[13-14]。ID-1是一種螺旋-環(huán)-螺旋蛋白，其表達(dá)與腫瘤的發(fā)生進(jìn)展、浸潤(rùn)及預(yù)后密切相關(guān)。ID-1高表達(dá)可鈍化腫瘤抑制因子、對(duì)促細(xì)胞分化的堿性轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用，從而促使癌細(xì)胞分裂和增殖[15-16]。因此，化療有效者對(duì)紫杉醇、順鉑等化療藥物敏感，癌細(xì)胞被有效抑制或殺死，導(dǎo)致TK1、ID-1水平降低；而化療無(wú)效者對(duì)化療藥物不敏感，癌細(xì)胞難以被有效抑制，病情持續(xù)惡化，導(dǎo)致TK1、ID-1水平升高。ROC曲線分析結(jié)果顯示，TK1下降比和ID-1下降比判斷宮頸癌化療有效的AUC分別為0.756、0.738，最佳臨界值分別為＞24.0%、＞36.0%，敏感性為82.14%、85.71%，特異性為77.27%、81.82%，二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC、敏感性和特異性分別為0.902、96.43%、95.45%，均明顯高于單項(xiàng)檢測(cè)。表明TK1、ID-1可作為評(píng)估宮頸癌化療療效的重要指標(biāo)，且二者聯(lián)合檢測(cè)的效能更高。其原因可能是TK1、ID-1單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)易受多種因素影響，導(dǎo)致判斷效能欠佳，而二者聯(lián)合檢測(cè)能避免單項(xiàng)評(píng)估的不足而提高了評(píng)估效能。若化療后TK1或ID-1下降比較低時(shí)（ID-1≤36.0%、TK1≤24.0%），應(yīng)警惕化療無(wú)效并尋求其他有效的治療方法，以預(yù)防病情惡化。

綜上所述，TK1、ID-1水平與宮頸癌化療療效有關(guān)，可作為評(píng)估化療療效的指標(biāo)，且二者聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估化療有效性的效能更高。