來瑞鶴 蔣沖 滕月 孫一文 李愛 梅

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學科 210008

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種少見的、惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病率僅占皮膚惡性腫瘤的3%，但病死率卻高達65%[1]。MM 在西方人群中發(fā)病率較高，在中國、韓國、日本等亞洲國家較少見，但近40 年來，亞洲人的發(fā)病率也呈穩(wěn)定增長趨勢[2]。約1/3 的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或轉移的風險[3]，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）黑色素瘤分期數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結果顯示，Ⅳ期患者的5 年生存率僅為15%～20%[4]。因此，早期預測疾病的轉歸并采取積極有效的治療迫在眉睫。

全身18F-FDG PET/CT 是評估腫瘤葡萄糖代謝和增殖最常用的功能成像方法。轉移性MM 可能累及身體任何遠離原發(fā)病變的器官，因此局部成像不能對疾病進行全方位地評估。已有研究結果證實，18F-FDG PET/CT 在檢測黑色素瘤局部復發(fā)和隱匿性遠處轉移、預后和對治療的影響等方面的診斷準確率均優(yōu)于CT[5-7]。

SUV 已成為評估患者葡萄糖代謝水平的常用指標。大多數(shù)腫瘤的18F-FDG PET/CT 研究都使用SUVmax單一指標評估腫瘤的代謝情況[8-9]。然而，SUVmax僅代表腫瘤最活躍的部分，不能反映腫瘤的整體代謝情況。Biehl 等[10]和Larson 等[11]已提出采用腫瘤代謝體積（metabolic tumour volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）克服SUVmax的局限性。目前，全身MTV 和全身TLG 對轉移性MM 患者預后的研究報道較少。本研究旨在評估基線18F-FDG PET/CT 的代謝參數(shù)在預測轉移性MM 患者預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011 年8 月至2018 年12 月經(jīng)南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院病理確診的47 例轉移性MM 患者的臨床資料，其中男性20 例、女性27例，中位年齡59（23～86）歲。對所有患者的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、原發(fā)灶部位、轉移灶部位、淋巴結轉移情況、美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8 版[4]TNM 分期及M 分期和治療方式等進行回顧性研究。納入標準：經(jīng)病理確診的MM患者。排除標準：（1）治療后失訪；（2）臨床資料不全；（3）無可測量病灶；（4）未進行任何治療。

1.2 治療方法

對所有患者行化療、免疫或靶向治療。單純化療者15 例，化療方案為安羅替尼+替莫唑胺+順鉑或替莫唑胺+順鉑；單純免疫治療者13 例，其中大劑量干擾素治療12 例、帕博利珠單抗治療1 例；單純靶向治療者1 例，治療方案為達拉非尼口服治療；聯(lián)合治療者18 例，治療方案為化療+靶向或免疫治療。在隨訪期間，通過影像學檢查判斷疾病是否進展，并對可疑病變進行活檢。

1.3 隨訪

隨訪時間為0.5～53.6 個月，中位隨訪時間為15 個月。隨訪期間，17 例患者病死，其中2 例（11.8%）患者在隨訪開始6 個月內病死（1 例0.5 個月后病死，另1 例0.7 個月后病死）；其他患者的隨訪時間均超過6 個月。選擇黑色素瘤特異性生存期（melanoma-specific survival，MSS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）作為隨訪的終點?；颊叩碾S訪期定義為從18F-FDG PET/CT 成像到最后1 次臨床回顧的時間；MSS 定義為從18F-FDG PET/CT 成像到病死的時間；PFS 定義為從18F-FDG PET/CT 成像到疾病進展或病死的時間。

1.4 PET/CT 檢查

所有患者檢查前均禁食6 h 以上，注射藥物前空腹血糖≤10.0 mmol/L，按5.18×106Bq/kg 靜脈注射18F-FDG（江原安迪科公司生產，放射化學純度＞95%）。1 h 后開始采集全身圖像，掃描儀為荷蘭Philips 公司生產的 GEMINI GXL PET/CT 儀。先行CT 定位掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流120 mA、層厚5.0 mm、間隔5.0 mm。然后行PET掃描，采用三維采集模式，腦部掃描范圍自顱頂至下頜骨平面，采集時間為4 min/床位；身體掃描范圍自顱底至股骨中下段，共8～9 個床位（雙上肢立正姿勢放置于大腿兩側或平行抱于胸前），雙下肢掃描范圍自股骨中下段至足底，共7～8 個床位，采集時間為1.2 min/床位。應用CT 數(shù)據(jù)進行衰減校正，迭代法重建最終獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面的CT、PET 及PET/CT 融合圖像。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.5 圖像分析

PET/CT 圖像由2 位有PET/CT 診斷經(jīng)驗的主治及以上職稱的核醫(yī)學醫(yī)師獨立閱片，意見不一致時協(xié)商取得一致。在MEDEX 工作站對病灶進行勾畫，以SUV＞40% SUVmax的體素邊界作為臨界值[12]，勾畫出每個病灶的MTV，每個病灶的MTV之和為全身MTV。TLG 為ROI 內的平均標準化攝取值（SUVmean）與MTV 的乘積，勾畫后由系統(tǒng)自動得出結果，每個病灶的TLG 之和為全身TLG。利用ROC 曲線進行分析，計算SUVmax、全身MTV、全身TLG 的最佳臨界值。

1.6 分組

在MSS 和PFS 生存分析中分別以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的最佳臨界值為界，將患者分為6 組：SUVmax≤臨界值組和＞臨界值組、全身MTV≤臨界值組和＞臨界值組、全身TLG≤臨界值組和＞臨界值組。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。定性資料采用率表示。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗預測2 組間MSS 和PFS 的差異。采用單因素分析法評估PET 參數(shù)和臨床變量的預后意義。采用Cox 比例風險模型分析PET 參數(shù)是否為MSS 和PFS 的獨立預后危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

47 例MM 患者中，13 例（27.7%）的血清LDH水平≥245 U/L（正常范圍109～245 U/L）；39 例（83.0%）的腫瘤原發(fā)部位為四肢，7 例（14.9%）的腫瘤原發(fā)部位非四肢，1 例（2.1%）的腫瘤原發(fā)部位不明；40 例（85.1%）伴有淋巴結轉移。M 分期結果：M0期20 例（42.6%）、M1 期27 例（57.4%）（M1a 期12 例、M1c 期13 例、M1d 期2 例）。TNM 分期結果：Ⅲ期20 例（42.6%）、Ⅳ期27 例（57.4%）。隨訪結果：22 例（46.8%）病情進展、17 例（36.2%）病死。

2.2 生存分析

ROC 曲線分析結果：SUVmax、全身MTV和全身TLG 的最佳臨界值分別為10.86、8.12 cm3和91.45（圖1）。高于臨界值的SUVmax、全身MTV和全身TLG 的患者疾病進展率和病死率均上升，分別為92%、90%、94%和69%、47%、56%。7 例病死患者的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于臨界值。

根據(jù)ROC 曲線獲得的PET 參數(shù)的最佳臨界值將患者重新分組，分別生成Kaplan-Meier 生存曲線。由圖2 可見，通過Log-rank 檢驗，全身MTV和全身TLG 以最佳臨界值為界的2 組患者PFS 的差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=5.04、5.02，均P＜0.05）；SUVmax和全身TLG 以最佳臨界值為界的2 組患者MSS 的差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=10.22、4.38，均P＜0.05）。由表1 可知，SUVmax＞10.86、全身MTV＞8.12 cm3、全身TLG＞91.45 組患者的中位生存時間、1 年和2 年生存率均低于SUVmax≤10.86、全身MTV≤8.12 cm3、全身TLG≤91.45 組。

圖 1 預測轉移性惡性黑色素瘤PET/CT 參數(shù)最佳臨界值的ROC 曲線 圖中，箭頭所示為最佳臨界值。PET：正電子發(fā)射斷層顯像術；CT：計算機體層攝影術；ROC：受試者工作特征；SUVmax：最大標準化攝取值；AUC：曲線下面積；CI：可變區(qū)間；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 1 Receiver operating characteristic curve analysis showed the PET parameters optimal threshold of metastatic malignant melanoma

圖 2 47 例轉移性惡性黑色素瘤患者PFS、MSS 的Kaplan-Meier 生存曲線 圖中，PFS：無進展生存期；MSS：黑色素瘤特異性生存期；SUVmax：最大標準化攝取值；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of progression-free survival and melanoma-specific survival in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 1 18F-FDG PET/CT 參數(shù)臨界值評估47 例轉移性惡性黑色素瘤患者的生存時間和生存率Table 1 Survival time and survival rate evaluated by 18F-FDG PET/CT parameter threshold in 47 patients with metastatic malignant melanoma

應用臨床變量（性別、年齡、LDH 水平、原發(fā)灶部位、轉移灶部位、淋巴結轉移、M 分期、TNM 分期、治療方式）和PET 參數(shù)對PFS 和MSS 進行單因素分析，由表2 可知，MSS 的預后危險因素包括LDH≥245 U/L、淋巴結轉移、SUVmax＞10.86 和全身TLG＞91.45；PFS 的預后危險因素包括M1 期、全身MTV＞8.12 cm3和全身TLG＞91.45。

將單因素分析有意義的變量進行多因素Cox比例風險模型分析，評估轉移性MM 的獨立預后危險因素，由表3 可知，MSS 的獨立預后危險因素是SUVmax＞10.86（危險比 4.11，95%CI：1.40～11.78，P=0.008）。

3 討論

黑色素瘤是起源于皮膚黏膜及色素膜黑色素細胞的惡性腫瘤。目前，18F-FDG PET/CT 在MM 中主要用于疾病的診斷、分期和療效評價[13-14]，對于疾病預后評估的研究較少，且研究方向也局限在原發(fā)灶或局部病變[15-16]。由于MM 具有侵襲程度高、極易轉移和復發(fā)的特點，因此，對MM 的預后及遠期生存的準確評估迫在眉睫。在本研究中，我們應用基線PET 參數(shù)對MM 的預后進行評估。

本研究中，臨床變量（性別、年齡、LDH 水平、原發(fā)灶部位、轉移灶部位、淋巴結轉移、M分期、TNM 分期、治療方式）的單因素分析表明，LDH 水平、淋巴結轉移是MSS 的預后因素，M1分期是PFS 的預后因素。Agarwala 等[17]對1085 名受試者的大型前瞻性研究結果表明，LDH 是轉移性MM 的臨床預后因素，與我們的研究結果一致。2017 年美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8 版[4]的MM 分期顯示，M 分期和LDH 水平是MM 的預后危險因素，并將LDH 水平升高視為M1a（1）期。

本研究結果表明，SUVmax＞10.86 的MM 患者的不良預后及相關病死的風險更高。在臨床診療中，SUVmax代表腫瘤侵襲性的程度，SUVmax升高與腫瘤細胞的增殖有關。本研究的單因素分析結果表明，SUVmax是轉移性MM 患者MSS 的獨立預后危險因素，但不是PFS 的獨立預后危險因素。Son 等[16]的研究結果表明，SUVmax是原發(fā)性MM特異性生存期的預測因子，但調整了潰瘍這個因素后，SUVmax不再能預測MM 的總生存期。Schmitt等[18]研究了24 例接受抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）1 抑制劑靶向治療的MM 患者，結果發(fā)現(xiàn)，SUVmax能夠很好地預測PFS，但并不能預測總生存期，這與我們的研究結果不一致，分析其原因，可能與Schmitt 等[18]的研究病例數(shù)較少（24例），隨訪時間較短（最長隨訪時間600 d）有關。

本研究PET 參數(shù)的單因素分析結果顯示，全身MTV 和全身TLG 能夠反映疾病的復發(fā)和進展，雖然多因素分析結果提示全身MTV 和全身TLG不是評估MM 預后的最佳預測因素，但其仍是評估MM 預后的重要預后因素，全身MTV 和全身TLG越高，MM 患者疾病進展或病死的概率越大，這與Son 等[16]的研究結果相似，其團隊發(fā)現(xiàn)全身MTV和全身TLG 是原發(fā)性MM 特異性生存期的重要預測因子。Seban 等[12]的一項關于抗程序性死亡受體1（PD-1）免疫治療PET 參數(shù)對MM預后的研究結果表明，全身MTV 和全身TLG 是不良預后的最佳預測因素，這與本研究結果不完全一致，分析其原因：（1）Seban 等[12]的研究中入組患者的治療方法為一致的抗程序性死亡受體1（PD-1）免疫治療，而本研究的治療方式有多種，到目前為止，不同的治療方式是否影響全身MTV 和全身TLG 對預后的評估尚不明確，需要進一步的研究；（2）本研究的分組方式也可能是影響因素之一，Seban等[12]是以每個參數(shù)的中位數(shù)作為臨界值，對其進行再次分組，而本研究是通過ROC 曲線選擇參數(shù)的臨界值進行分組，PET 參數(shù)臨界值的不同會引起分組差異，其對預測效能的影響有待進一步研究；（3）由于本研究是通過MEDEX 工作站進行MTV、TLG 代謝參數(shù)的測量，其準確性可能較國際認可軟件有一定差距，這有待進一步驗證。

表 2 47 例轉移性惡性黑色素瘤患者預后危險因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 3 47 例轉移性惡性黑色素瘤患者預后危險因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

本研究仍有一些局限性。本研究是單中心試驗研究，患者數(shù)相對較少而且是回顧性的。因此，仍然需要進行前瞻性、大規(guī)模、多中心的研究。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明來瑞鶴負責數(shù)據(jù)的獲取與分析、論文的撰寫；蔣沖負責研究過程的實施、數(shù)據(jù)的分析；滕月負責數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計分析；孫一文負責論文的審閱與修訂；李愛梅負責研究命題的提出、論文的修訂。