梁 波， 蔡艷萍

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)傳染性強(qiáng)，傳播快。從目前獲得的臨床數(shù)據(jù)看，新型冠狀病毒引起被感染者肺部嚴(yán)重?fù)p傷，以終末支氣管和肺泡為主，其他重要臟器如心臟、腎臟、腸道均出現(xiàn)病理性改變，但非直接致死損傷[1]。普通型COVID-19患者好轉(zhuǎn)率高，重型和危重型患者肺部病變進(jìn)展快，且多數(shù)患者存在并發(fā)癥，搶救難度大，病死率高[2]。多項(xiàng)研究表明，COVID-19患者合并其他疾病中，糖尿病和心血管疾病的比例最高[2-5]。目前中國成年人群糖尿病患病率為11.2%。糖尿病導(dǎo)致患者本身易患感染性疾病，血糖控制不佳能加重感染性疾病的病情和病程，同時(shí)機(jī)體感染也會(huì)影響血糖波動(dòng)，加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[6]。筆者回顧性分析2020年1—3月武漢市金銀潭醫(yī)院某綜合病區(qū)COVID-19患者的臨床資料，提高對伴糖尿病COVID-19患者的診治，為制訂進(jìn)一步的防控和診療措施提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 322例中，男性169例(52.48%)，女性153例(47.52%)，年齡(56.56±36.33)歲(24～93歲)。合并糖尿病41例(12.73%)，合并高血壓病71例(22.05%)，同時(shí)合并多個(gè)慢性病(糖尿病、心腦血管疾病、慢性腎病、慢性肺疾病、自身免疫病等)48例(14.9%)。

1.2方法 收集患者的基本信息，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)、病史、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部CT掃描結(jié)果及治療措施。

1.2.1COVID-19診斷和分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)第七版》的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)病日期被定義為癥狀被發(fā)現(xiàn)的那一天。病程定義為發(fā)病日期到核酸兩次檢測陰性、肺部CT明顯吸收。

1.2.1.1輕型 臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。

1.2.1.2普通型 具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)有肺炎表現(xiàn)。

1.2.1.3重型 符合以下任何1條：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30 min-1，靜息狀態(tài)下氧飽和度≤93%，動(dòng)脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%。

1.2.1.4危重型 符合以下任何1條：出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣，出現(xiàn)休克，合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.2.2糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其他應(yīng)激性和繼發(fā)性高血糖狀態(tài)；或既往有明確的糖尿病病史。

1.2.3出院標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)熱、呼吸道癥狀消失，肺部CT結(jié)果提示病變明顯吸收，核酸檢測兩次以上陰性。

2 結(jié) 果

2.1病程 截止3月30日，普通型COVID-19患者出院199例，其中非糖尿病COVID-19患者的病程為(45.16±6.72)d(36～52 d)，伴糖尿病的COVID-19患者的病程為(46.37±8.94)d(35～56 d)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重型COVID-19患者出院80例，其中非糖尿病患者的病程為(52.67±5.23)d(46～58 d)，伴糖尿病患者的病程為(58.42±8.54)d(47～68 d)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2炎癥程度

2.2.1病情程度分級 322例中，普通型COVID-19患者230例，其中非糖尿病208例(90.43%)，伴糖尿病22例(9.57%)；重型COVID-19患者92例，其中非糖尿病73例(79.35%)，伴糖尿病19例(20.65%)。與普通型COVID-19患者比較，重型COVID-19患者合并糖尿病的比例較高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.2炎癥指標(biāo) 由于住院情況不同，所有患者未能同時(shí)監(jiān)測全部的炎癥指標(biāo)，因此監(jiān)測指標(biāo)的總例數(shù)不同，其中監(jiān)測白細(xì)胞322例，血沉238例，CRP 289例，鐵蛋白179例，IL-6 147例，具體見表1。

表1 COVID-19患者的炎癥指標(biāo)

2.3血糖控制 住院期間患者飲食固定、規(guī)律，運(yùn)動(dòng)限制于病區(qū)散步及每周兩次在護(hù)師帶領(lǐng)下做操0.5 h，定時(shí)監(jiān)測指尖血糖，規(guī)律服藥。糖尿病患者出院時(shí)空腹血糖為6～10 mmol/L，餐后2 h血糖為8～14 mmo/L。

2.4藥物治療

2.4.1抗病毒藥物 住院患者抗病毒方案不一，以一種西藥(阿比多爾、瑞德西韋、法匹拉韋、洛匹那韋利托那韋等)和一種中藥方(新型肺炎方、化濕敗毒方)聯(lián)合治療。1例患者(非糖尿病及高血壓病患者)應(yīng)用法匹拉韋后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但未確定是否為法匹拉韋副作用。1例患者(高血壓病患者，無糖尿病)應(yīng)用中藥方出現(xiàn)腹瀉，也未確定是否為中藥成分導(dǎo)致腹瀉。其余患者無明顯藥物不良反應(yīng)。

2.4.2降糖藥物 普通型COVID-19糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥物未出現(xiàn)低血糖、肝功能損害等明顯不良反應(yīng)。重型COVID-19糖尿病患者應(yīng)用皮下注射胰島素降糖處理。

2.4.3免疫治療 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)第七版》中推薦，針對潛在炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine release syndrome，CRS)的患者，采用IL-6受體拮抗劑托珠單抗進(jìn)行免疫治療。7例應(yīng)用托珠單抗防治CRS，3例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，均為糖尿病患者。這3例均未出現(xiàn)繼發(fā)性感染，白細(xì)胞均在3 d內(nèi)恢復(fù)到正常。停用升白細(xì)胞藥后，白細(xì)胞均維持在正常范圍內(nèi)。所有應(yīng)用托珠單抗的患者均好轉(zhuǎn)出院。

3 討 論

本研究納入的病例均為收治COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院非ICU病區(qū)住院的中老年人患者。因此，雖然人群對COVID-19普遍易感，但年齡仍是病情嚴(yán)重程度和進(jìn)展的重要因素之一。

最先發(fā)表在Lancet雜志上的關(guān)于41例COVID-19感染者(多數(shù)為最初感染者)的研究發(fā)現(xiàn)，32%的感染者合并其他疾病，位居前3位的分別為糖尿病20%，高血壓病15%，心血管疾病15%[3]。JAMA發(fā)表的138例COVID-19患者的回顧性研究顯示，64例合并1種或以上的基礎(chǔ)性疾病，其中14例(10.1%)合并糖尿病[2]。一項(xiàng)納入140例COVID-19患者的研究顯示，30.0%合并高血壓病，12.1%合并糖尿病[4]。另外一項(xiàng)納入99例COVID-19患者的回顧性研究顯示，合并心腦血管疾病患者占40%，合并糖尿病患者占12%[5]。本研究結(jié)果顯示，322例中，糖尿病患者占12.73%，與多數(shù)研究結(jié)果類似，主要原因：(1)我國糖尿病及心血管疾病尤其高血壓病患病人口多，基數(shù)大。(2)確診COVID-19的患者中，40歲以上人群占大多數(shù)，年輕患者多為無癥狀感染者或輕型患者，而40歲以上人群慢性病的患病率更高。但糖尿病患者的比例和普通人群的糖尿病患病率類似，且沒有大數(shù)據(jù)對糖尿病人群COVID-19的感染率與非糖尿病人群COVID-19的感染率進(jìn)行比較，因此，尚不能肯定糖尿病患者是否更易感染新型冠狀病毒。

研究顯示，COVID-19死亡患者中，糖尿病患者占42.3%[7]。從本研究結(jié)果看，與普通型COVID-19比較，重型COVID-19患者合并糖尿病的比例較高，病程也較長。因此，相對于普通型COVID-19患者，糖尿病是影響重型患者病情轉(zhuǎn)歸的重要因素之一。

無論是否合并糖尿病，普通型COVID-19患者絕大多數(shù)僅有病毒性感染的肺部病變，白細(xì)胞升高的例數(shù)較少，提示合并細(xì)菌感染的二重感染情況較少。應(yīng)用抗病毒藥物及中藥方治療后未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)增多或療效明顯減退。因此，糖尿病患者使用抗病毒藥物無需特殊調(diào)整。普通型COVID-19糖尿病患者的預(yù)后較好，病程與非糖尿病患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。

COVID-19糖尿病患者的血糖控制沒有達(dá)到理想控制水平，這是考慮到患者出院仍需要社區(qū)隔離觀察，因此，為防止院外藥物性低血糖的發(fā)生，適當(dāng)放寬控制水平，且未影響COVID-19的轉(zhuǎn)歸。目前已有的研究未發(fā)現(xiàn)COVID-19會(huì)明顯破壞胰島分泌功能，因此，口服降糖藥物能夠控制2型糖尿病患者肺炎期間的血糖，且無明顯不良反應(yīng)。但對于缺氧、重癥患者，仍應(yīng)改為胰島素降糖治療，甚至應(yīng)用皮下胰島素泵或靜脈胰島素泵治療以維持血糖穩(wěn)定，也可避免口服降糖藥物帶來的不良反應(yīng)，如乳酸酸中毒、肝功能損傷等。

與非糖尿病COVID-19患者比較，伴糖尿病COVID-19患者的炎癥指標(biāo)血沉、CRP上升的比例無明顯差別，但鐵蛋白、IL-6上升的比例較非糖尿病COVID-19患者多。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)第七版》意見，對于雙肺廣泛病變及重型患者且IL-6升高的患者，可以應(yīng)用托珠單抗治療。此治療方案也是基于國內(nèi)根據(jù)臨床COVID-19患者的診治經(jīng)驗(yàn)報(bào)告。IL-6是主要炎癥因子之一，能反映重癥患者的全身炎癥狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的IL-6水平升高的比例較高，結(jié)合重癥患者伴糖尿病較多，應(yīng)注意COVID-19患者伴糖尿病可能更易發(fā)生CRS，從而導(dǎo)致病情加重。

托珠單抗用于治療由嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，CART)引起的CRS(年齡≥2歲)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用托珠單抗時(shí)，伴糖尿病的COVID-19患者易出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，但并未出現(xiàn)繼發(fā)性感染，白細(xì)胞均在3 d內(nèi)恢復(fù)到正常；停用升白細(xì)胞藥后，白細(xì)胞均維持正常范圍內(nèi)。IL-6已被證明可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞從邊緣池向循環(huán)池移動(dòng)，并可促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞釋放。托珠單抗是IL-6受體的單克隆抗體，可阻斷IL-6與受體結(jié)合，從而阻斷IL-6信號通路，使循環(huán)池中的中性粒細(xì)胞減少，增加中性粒細(xì)胞通過骨髓的運(yùn)輸時(shí)間。因此，白細(xì)胞下降僅是一過性[8]。由于托珠單抗并不直接影響中性粒細(xì)胞吞噬功能，而是主要影響中性粒細(xì)胞分布，故托珠單抗所致中性粒細(xì)胞減少和感染的發(fā)生率之間無顯著的相關(guān)性。有研究顯示，糖尿病患者易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例失調(diào)，也會(huì)引起CD3+淋巴細(xì)胞下降，CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞比例失衡，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能下降[9-10]。但糖尿病如何誘導(dǎo)托珠單抗的白細(xì)胞下降的副作用，目前機(jī)制不明，且由于納入觀察的例數(shù)較少，因此，糖尿病是否會(huì)出現(xiàn)誘導(dǎo)托珠單抗致白細(xì)胞下降的不良反應(yīng)，需要進(jìn)一步觀察研究。