盧鎮(zhèn)澤 李凌 崔玉真 王偉楊清燕李黎娜蔡繼福肖海兵

克-雅?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）臨床上分為散發(fā)型、家族型、醫(yī)源型和變異型。CJD早期臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、乏力、精神癥狀、認(rèn)知功能減退，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)視覺障礙、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、錐體外系及錐體束損傷，晚期常處于昏迷或無動性緘默狀態(tài)。CJD不同時期腦電圖和核磁共振均有不同特征，通過長期隨訪動態(tài)觀察腦電圖及磁共振變化有助于臨床醫(yī)生更好認(rèn)識CJD腦部結(jié)構(gòu)及腦電的演變過程。我院2018年10月收治1例散發(fā)性CJD（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease,sCJD）患者，截至寫稿時已住院18個月。我們對該患者腦磁共振和腦電圖進(jìn)行了動態(tài)復(fù)查，結(jié)合臨床資料，分析其不同時點(diǎn)的動態(tài)變化，特報告如下。

1 臨床資料

患者女，71歲，因“頭暈、右手抖動 1個月，右側(cè)肢體無力20 d”于2018年10月入院。入院前1個月出現(xiàn)頭痛、頭暈，伴有右手不自主發(fā)作性痙攣抖動，20 d前出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力，持物不穩(wěn)，行走拖步，外院顱腦MRI+DWI+MRA提示多發(fā)缺血病灶，予以缺血性腦血管病相關(guān)治療無效。1周前出現(xiàn)行走、進(jìn)食困難，言語含糊，嗆咳，并出現(xiàn)雙手發(fā)作性痙攣抖動，反應(yīng)遲鈍，答非所問，嚴(yán)重時言語不能、嗜睡。

體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏：89次/min，血壓145 mmHg/72 mmHg，GCS 9 分（E3V2M4），查體不合作，昏睡，意識模糊，混合性失語，時間、空間、人物定向力障礙，計算、執(zhí)行不能完成，左側(cè)肌張力增高，右側(cè)肌張力正常，四肢肌力3～4級，雙手發(fā)作性肌陣攣，雙側(cè)痛觸覺對稱，四肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征陽性，頸軟，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：CSF常規(guī)、生化、細(xì)菌、真菌涂片及培養(yǎng)，CSF隱球菌抗原、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒 DNA，結(jié)核 DNA未見異常。血及腦脊液寡克隆帶、自身免疫性腦炎（NMDAR、AMPAR1/2、LGI1、CASPR2、GABA B Receptor、DPPX、IgLON5） 及副腫瘤抗體（Hu、Yo、Ri、CV2、PNMA2、amphiphysin、recoverin、SOX1、titin、Zic4、GAD65、Tr（DNER））陰性。血 HIV、梅毒血清學(xué)、乙肝兩對半、ACTH、皮質(zhì)醇、乳酸、維生素B12、血氨、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能七項(xiàng)、ANA、ENA+dsDNA、ANCA、血清蛋白電泳、免疫固定電泳未見異常。

診療過程：結(jié)合患者癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查，初步診斷考慮腦炎可能（具體病因不明），入院第4天監(jiān)測床邊腦電圖提示廣泛尖波、尖慢波，第5天出現(xiàn)右側(cè)面部及右上肢抽動，伴左上肢持續(xù)不自主抖動，隨后意識障礙進(jìn)展、呼之不應(yīng)，診斷非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)，予以氣管插管保護(hù)氣道及抗癲癇藥物治療。排除急性感染，予以激素沖擊（1 g/d，5 d）、免疫球蛋白[0.5 g/(kg·d)，5 d]治療腦炎，效果欠佳，仍處于淺昏迷狀態(tài)。動態(tài)檢測視頻腦電圖，發(fā)病2個月后監(jiān)測到周期性三相尖慢復(fù)合波，患者此時處于持續(xù)淺昏迷狀態(tài)，無肌陣攣發(fā)作（見圖1）。

圖1 腦電圖 A：患者發(fā)病1個月的腦電圖，表現(xiàn)為尖慢波；B：發(fā)病1個半月，表現(xiàn)為不典型周期波；C：發(fā)病2個月，表現(xiàn)為周期波（周期性漸趨嚴(yán)格，波形持續(xù)時間大約300 ms，波間間隔時間大約1000 ms）；D：發(fā)病3個月，表現(xiàn)為周期波（與之前的腦電圖形相比，波間間隔時間越來越長，大約1500 ms，周期性電位波幅較前下降）；E：發(fā)病1年，表現(xiàn)為彌漫性低平慢波。

動態(tài)監(jiān)測顱腦MRI，發(fā)病初期為雙側(cè)皮層、基底節(jié)區(qū)DWI高信號改變，病變進(jìn)行性擴(kuò)展，隨后出現(xiàn)腦組織萎縮，發(fā)病12個月后復(fù)查可見廣泛皮層萎縮、腦室擴(kuò)大。T2可見雙側(cè)皮層及基底節(jié)區(qū)進(jìn)行性萎縮、腦室擴(kuò)大（見圖2）。本例患者最終診斷：sCJD。

圖2 sCJD患者得到磁共振演變 A～B：患者發(fā)病1個月的磁共振DWI及T2序列；C～D：分別為發(fā)病2個月DWI及T2序列；E～F：分別為發(fā)病8個月DWI及T2序列；G～H：分別為發(fā)病12個月DWI及T2序列，表現(xiàn)為明顯的腦萎縮、側(cè)腦室增大以及皮層腦脊液樣增厚，稱為皮層假性肥大(pseudohypertrophic cortex)[1]。

2 討論

CJD是1920-1922年由Creutzfeldt和Jakob首次報告后命名，致病原因是人類朊蛋白異常變異，成為一種具有傳播性的朊蛋白[3]。朊蛋白還可因其編碼蛋白的PRNP基因突變引起遺傳性或家族型朊蛋白病，以及Kuru病、Gerstmann-Straussler綜合征、致死性家族性失眠癥[4]。

sCJD（散發(fā)型克-雅?。┦荂JD最常見的類型，約占80%～90%，世界范圍內(nèi)發(fā)病率大概是百萬分之一，在我國的好發(fā)年齡為55～75歲，男性發(fā)病率略高于女性，中位生存時間6～7個月，與歐洲相近。在另外一項(xiàng)日本研究中，近半數(shù)的sCJD患者生存時間超過1年，中位生存時間為12.9個月[5-7]。

sCJD早期-臨床診斷困難，需要-結(jié)合顱腦影像學(xué)、腦電圖、基因檢測、腦脊液14-3-3蛋白或病理活檢進(jìn)一步確診。受限于患者腦組織具有感染性，病理檢查相當(dāng)困難，14-3-3蛋白檢查普及性也非常有限，因此顱腦磁共振及腦電圖，對于診斷具有重要指導(dǎo)意義。目前多數(shù)文獻(xiàn)報告展示的是疾病某一個時期磁共振或腦電圖的特點(diǎn)。聯(lián)合腦電圖及磁共振的動態(tài)變化的報告少見，我們報告的病例時間跨度有18個月，磁共振及腦電圖呈現(xiàn)疾病的動態(tài)進(jìn)展。

sCJD存在較特異性的顱腦MRI影像學(xué)改變，在T2WI和DWI序列中可出現(xiàn)基底節(jié)核團(tuán)區(qū)域、丘腦和廣泛皮層高信號改變，無增強(qiáng)病灶，此類病變發(fā)病早期可為單側(cè)，亦可累及雙側(cè)、廣泛存在，這些特殊的影像改變被分別稱為曲棍球征（累及丘腦枕與丘腦背內(nèi)側(cè)）和綢帶征（累及皮層）[8-9]。我們團(tuán)隊既往研究發(fā)現(xiàn)，在諸如抗γ氨基丁酸B型受體(GABABR)腦炎等自身免疫性腦炎患者中也會出現(xiàn)皮層綢帶征的現(xiàn)象[10-11]，但我們?nèi)匀徽J(rèn)為，這種綢帶征與相應(yīng)臨床和腦電圖表現(xiàn)合并出現(xiàn)時，對CJD有高度特征性的提示價值。部分患者在病程后期的磁共振呈現(xiàn)彌散性皮質(zhì)萎縮，側(cè)腦室擴(kuò)大，形成皮層假性肥大(Pseudohypertrophic cortex)[1,12-13]。

EEG對診斷 sCJD具有重要意義的，但相對顱腦磁共振DWI序列和腦脊液14-3-3蛋白來說，敏感性稍低。在sCJD的病程中，大約三分之二的患者出現(xiàn)過周期性尖慢復(fù)合波（PSWC）[14-16]，因此腦電圖在 1998年被世界衛(wèi)生組織列入sCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。在病程的任一時期均可出現(xiàn)典型PSWC，如高幅雙相、三相或多相尖波、尖慢綜合波，其中以三相波為主，持續(xù)時間為100～600 ms，每隔0.5～2 s重復(fù)一次[17]。在sCJD的早期或者晚期，腦電圖記錄以非特異性腦電圖為特征，例如以彌漫性慢波為背景活動的表現(xiàn)，而在病程中動態(tài)監(jiān)測腦電圖，當(dāng)出現(xiàn)PSWC時，具有診斷意義[18]。有研究證明，EEG上出現(xiàn)PSWC的特異性達(dá)到91%（最終為組織活檢確診sCJD），陽性預(yù)測值達(dá)到95%[10]。而在另外一項(xiàng)研究中，可能或很可能是CJD的805例患者中，PSWC特異性達(dá)到74%，陽性預(yù)測值達(dá)到93%[19]。

鑒于sCJD是一種不可治療的疾病，診斷該病一定要謹(jǐn)慎。在疾病早期，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腦電圖等結(jié)果不支持CJD診斷時，一定不要放棄其他可治性疾病的診斷，例如病毒性或自身免疫性腦炎、中毒或代謝性腦病等。在疾病演變到影像學(xué)和腦電圖學(xué)均支持CJD診斷之時，且謹(jǐn)慎排除了可逆性疾病之后，可以坦誠與家屬溝通，詳細(xì)交代預(yù)后，進(jìn)行營養(yǎng)支持對癥治療及人文關(guān)懷。

本例患者具有典型的EEG及MRI動態(tài)改變，腦電圖動態(tài)演變的周期性尖慢復(fù)合波、早期磁共振皮層、基底節(jié)區(qū)DWI高信號改變以及晚期磁共振皮層假性肥大(pseudohypertrophic cortex)均具有較高特異性，從 2018年美國CDC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]來說，患者有神經(jīng)精神障礙，快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙、肌陣攣、錐體束、錐體外系癥狀，腦電圖有周期性尖慢復(fù)合波，顱腦磁共振成像多皮層及尾狀核/殼核在DWI呈高信號，符合很可能的CJD診斷，但是從動態(tài)改變及特異的影像結(jié)果來說，即使缺乏腦脊液或病理組織的活檢，確診CJD的可能性非常大，這一結(jié)果提示我們，通過動態(tài)監(jiān)測EEG及顱腦MRI等無創(chuàng)檢查，也有可能確診CJD。

本文報告1例sCJD患者，通過相關(guān)資料，我們認(rèn)識到該病的腦電圖呈現(xiàn)一個動態(tài)演變，隨著疾病的發(fā)展可以出現(xiàn)典型的周期性尖慢復(fù)合波，具致病性的朊蛋白早期累及皮層及基底節(jié)區(qū)，隨著疾病的進(jìn)展，逐步擴(kuò)散到相關(guān)區(qū)域和組織，形成磁共振具有特異性的皮層假性肥大。這類疑難罕見疾病的初期診斷往往困難，但通過動態(tài)復(fù)查腦電圖及磁共振，如發(fā)病 1、2、3、6、12個月復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)典型的動態(tài)影像學(xué)改變，即使在缺乏腦脊液14-3-3蛋白檢測或病理組織的活檢下，對于診斷CJD的意義也非常大。希望通過這個病例報告，可以讓神經(jīng)內(nèi)科同道更深刻地了解該病進(jìn)展過程中的輔助影像特點(diǎn)，從而提升該病的診治水平。