汪軍鑫, 鞏 藝, 周 英, 劉雄利, 鄧國棟*

(1. 貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025; 2. 貴州中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

根據(jù)新藥研發(fā)中的生物活性骨架拼接和骨架多樣化設(shè)計(jì)理念[1-2]，把兩個(gè)或多個(gè)具有生物活性骨架拼接成一個(gè)潛在生物活性的骨架多樣化結(jié)構(gòu)分子, 在藥物化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。六氫山酮素骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在，如天然產(chǎn)物分子4-Dehydroxydiversinol， Diversonol和Desoxydiversonol中均有一個(gè)六氫山酮素骨架單元，該類化合物在解除病痛中起著重要作用[3-5]。雙螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[6-10]。含異噁唑基團(tuán)化合物[11-15], 如Cloxacillin, Muscimol, Isoxicam和Leflunomide等，在生物制藥領(lǐng)域有極其重要的應(yīng)用價(jià)值。因此，將六氫山酮素骨架拼接到基于異惡唑基團(tuán)的雙螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)，對(duì)制藥行業(yè)具有重要的適用價(jià)值。

Scheme 1

本文以氧化吲哚-色酮合成子(1)與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑(2)，在催化劑DABCO(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)催化下，在氯仿中于室溫下發(fā)生雙Michael加成環(huán)化反應(yīng)(Scheme 1)，合成了7個(gè)新型的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率78%～92%，dr10/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心，一個(gè)雙螺環(huán)季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a58.7 mg(0.15 mmol)，氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2a61.6 mg (0.20 mmol)[16]，催化劑DABCO·6H2O 0.33 mg(0.0015 mmol) 和氯仿2.0 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)3 d(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1)純化得化合物3a96.1 mg。

用類似的方法合成3b～3g。

3a: 淡黃色固體,m.p.174.2～175.7 ℃,產(chǎn)率91%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.09～1.12(m, 3H), 1.68(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.41～2.45(m, 1H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.44～3.48(m, 1H), 3.65～3.69(m, 1H), 4.16～4.22(m, 1H), 5.90～5.95(m, 1H), 6.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.27(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84(d,J=4.0 Hz, 1H), 6.98～7.04(m, 2H), 7.12～7.16(m, 2H), 7.29～7.30(m, 1H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 11.5, 11.8, 21.0, 26.6, 28.1, 34.7, 41.2, 43.5, 50.7, 55.0, 75.8, 84.9, 107.7, 114.2, 117.8, 121.1, 121.8, 124.2, 124.3, 124.5, 124.7, 126.3, 127.1, 129.3, 130.1, 132.1, 135.8, 138.9, 139.4, 148.6, 155.1, 160.6, 169.6, 173.4, 175.3, 192.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H36N4O9Na{[M+Na]+}727.2374, found 727.2374。

3b: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.5 ℃,產(chǎn)率81%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.39(s, 3H), 2.44～2.48(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.13～3.18(m, 1H), 4.15～4.23(m, 1H), 5.77～5.83(m, 1H), 6.33(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.76(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.05(m, 2H), 7.14～7.18(m, 2H), 7.40～7.45(m, 1H), 7.56(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.87～7.90(m, 1H), 8.01～8.03(m, 1H), 8.23(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.1, 107.8, 114.8, 117.9, 119.8, 121.0, 123.4, 124.5, 125.3, 125.4, 127.2, 130.0, 136.1, 139.0, 148.5, 155.6, 160.3, 168.5, 174.4, 192.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H31N5O11Na{[M+Na]+}744.1912, found 744.1917。

3c: 淡黃色固體,m.p.168.2～170.0 ℃,產(chǎn)率92%, 12/1dr;1H NMRδ: 1.08～1.11(m, 3H), 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.40～2.43(m, 1H), 3.12～3.19(m, 1H), 3.43～3.47(m, 1H), 3.66～3.72(m, 1H), 4.08～4.16(m, 1H), 5.79～5.85(m, 1H), 6.19(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.30～6.33(m, 1H), 6.64(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.72～6.77(m, 1H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.09～7.16(m, 2H), 7.20～7.27(m, 2H), 7.54～7.56(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 11.8, 20.5, 26.5, 28.1, 34.9, 41.0, 43.5, 50.9, 55.2, 75.7, 85.5, 108.8 (d,JCF=3.2 Hz), 112.3 (d,JCF=26.1 Hz), 114.4, 116.6 (d,JCF=23.4 Hz), 117.7, 120.7, 124.3, 124.5, 126.0, 126.2, 126.7, 129.6, 131.4, 137.0, 138.0, 138.1, 138.9, 148.5, 155.4, 158.6, 158.7 (d,JCF=242.5 Hz), 169.4, 173.4, 175.2, 192.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H35N4O9FNa{[M+Na]+}745.2280, found 745.2286。

3d: 淡黃色固體,m.p.191.3～192.5 ℃,產(chǎn)率89%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.13～3.20(m, 1H), 4.16～4.23(m, 1H), 5.87～5.93(m, 1H), 6.23(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.80～6.84(m, 1H), 6.92～6.96(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.19～7.25(m, 2H), 7.31～7.36(m, 2H), 7.39～7.43(m, 1H), 7.48～7.52(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.6, 26.5, 27.0, 28.2, 41.4, 43.6, 51.1, 55.4, 75.9, 85.1, 109.4, 117.7, 120.7, 123.1, 124.1, 124.5, 124.6, 126.3, 126.7, 126.8, 128.9, 129.7, 129.9, 130.1, 131.4, 133.4, 137.0, 139.2, 143.2, 155.6, 158.7, 169.9, 173.6, 175.4, 192.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C43H36N4O9Na{[M+Na]+}775.2374, found 775.2378。

3e: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.0 ℃,產(chǎn)率78%, 13/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43～2.47(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.14～3.19(m, 1H), 4.10～4.23(m, 1H), 5.70～5.78(m, 1H), 6.31(d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.47(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.03(m, 2H), 7.12～7.17(m, 2H), 7.36～7.41(m, 1H), 7.52(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.85～7.89(m, 1H), 8.00～8.01(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 20.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.0, 107.8, 114.8, 117.7, 119.6, 121.0, 123.1, 124.3, 125.2, 125.1, 127.2, 130.0, 136.0, 139.0, 148.1, 155.4, 160.1, 168.7, 174.4, 192.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H33N5O11Na{[M+Na]+}758.2069, found 758.2061。

3f: 淡黃色固體,m.p.200.4～201.2 ℃,產(chǎn)率79%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.65(s, 9H), 2.38(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.07～3.16(m, 4H), 4.14～4.21(m, 1H), 5.75～5.81(m, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.12～7.18(m, 3H), 7.51～7.89(m, 2H), 8.01～8.04(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.2, 26.7, 28.0, 40.4, 43.2, 50.9, 54.9, 75.9, 86.1, 107.9, 112.3(d,JCF=23.8 Hz), 114.9, 119.6(d,JCF=7.3 Hz), 119.8, 121.5, 123.3, 123.6(d,JCF=24.1 Hz), 124.6, 125.2, 125.3, 127.1, 130.1, 139.0, 143.4, 148.4, 155.6, 156.6, 157.6(d,JCF=223.6 Hz), 168.4, 174.4, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H30N5O11FNa{[M+Na]+}762.1818, found 762.1823。

Scheme 2

3g: 淡黃色固體,m.p.219.5～221.0 ℃,產(chǎn)率90%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.14～3.20(m, 1H), 4.18～4.25(m, 1H), 5.89～5.96(m, 1H), 6.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.33(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.76～6.84(m, 2H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.04～7.17(m, 4H), 7.19～7.24(m, 1H), 7.30～7.35(m, 2H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.48～7.55(m, 3H), 7.57(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.7, 26.3, 28.2, 41.2, 43.5, 51.0, 55.4, 76.2, 85.2, 109.4, 114.7, 121.5, 123.2, 123.3, 123.8, 123.9, 124.5, 124.6, 126.1, 126.7, 128.9, 129.8, 130.0, 130.1, 133.3, 139.2, 143.2, 148.5, 155.6, 156.3, 156.8, 169.6, 173.5, 175.4, 191.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C42H33N4O9FNa{[M+Na]+}779.2124, found 779.2130。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

該反應(yīng)在無催化劑條件下不能進(jìn)行。以化合物3a的合成為例，對(duì)有機(jī)堿性催化劑進(jìn)行篩選，結(jié)果見表1。由表1可見，在催化劑DABCO作用下，3 d能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達(dá)到91%。在其他三級(jí)胺類催化劑作用下(DBU, Et3N和DMAP)，延長反應(yīng)時(shí)間到5 d，產(chǎn)率明顯降低，并伴有有少量的副產(chǎn)物產(chǎn)生。經(jīng)核磁分析,副產(chǎn)物主要為沒有關(guān)環(huán)的反應(yīng)中間體。

對(duì)底物通過擴(kuò)展，該反應(yīng)在DABCO催化下，活性較高，在溶劑氯仿中反應(yīng)3 d基本能反應(yīng)完全(TLC檢測), 產(chǎn)率為78%～92%，dr為10/1～15/1。但當(dāng)R3為硝基時(shí)，底物溶解性變差，產(chǎn)率明顯降低(3b,3e和3f)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機(jī)理

在實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上[17-20]，推測該反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示。在有機(jī)堿DABCO的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2發(fā)生雙Michael加成環(huán)化反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成了7個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率78%～92%，dr值10/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該類化合物含有連續(xù)5個(gè)立體中心，一個(gè)雙螺環(huán)季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。