樂音 馬桂伶 張麟

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100040)

2016年歐洲心臟病學會(ESC)心力衰竭(心衰)指南〔1〕中首次提出左室射血分數(shù)(LVEF)中間范圍心衰(HFmrEF)這一概念，考慮此類型心衰可能與LVEF降低的心衰(HFREF)、保留的心衰(HFPEF)具有不同的病理生理及轉(zhuǎn)歸特點，需要作為獨立組別進行深入探討，以期進一步豐富慢性心衰發(fā)病機制、治療效果及預后方面的臨床證據(jù)。螺內(nèi)酯已被證實可明確降低心衰死亡率、改善心衰患者預后，現(xiàn)已被指南推薦應用于所有紐約心臟病學會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≤35%的HFREF患者,但HFmrEF患者應用螺內(nèi)酯后是否會有同樣改善預后的效果，尚無統(tǒng)一明確的結論。本研究旨在探討螺內(nèi)酯對HFmrEF的預后影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2015年8～12月于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心門診就診的慢性心衰患者共102例。納入標準：符合2013年美國心臟病學會基金會(ACCF)和美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合制訂的心衰指南診斷標準〔2〕，存在心衰癥狀及體征、LVEF為40%～49%且氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)>125 pg/ml的結構性心臟病患者；排除標準(具有以下任何一種情況者)：(1)血鉀>5.5 mmol/L；(2)嚴重肝、腎功能不全，血肌酐>220 mmol/L；(3)收縮壓(SBP)<90 mmHg，舒張壓(DBP)<60 mmHg；(4)存在心包疾病、瓣膜性心臟病、心肌病變(肥厚型心肌病、擴張型心肌病、圍生期心肌病、病毒性心肌炎等)者；(5)依從性差或不能配合者。本研究方案符合赫爾辛基宣言，并獲得首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準(編號：12-科-63)，患者試驗前均簽署知情同意書。其中88例完成為期36個月的隨訪(治療組46例；對照組42例)。兩組年齡、性別、NYHA分級無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1 。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法 入選患者隨機分為治療組與對照組，兩組患者在分別采集一般臨床資料，包括年齡、性別、血壓、心率(HR)、NYHA分級及血鉀水平。入選患者均依據(jù)2013年ACCF/AHA心衰指南，在無禁忌證的前提下給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、利尿劑、地高辛、β-受體阻滯劑等心衰常規(guī)治療藥物。治療組在此基礎上，加用螺內(nèi)酯10～20 mg/d。通過門診及電話方式每3個月隨訪1次，共隨訪36個月。以因心衰加重住院或發(fā)生心血管病死亡為隨訪終點事件。隨訪結束后再次采集上述一般臨床資料，并分別統(tǒng)計兩組患者的心衰再住院率及心血管病死亡率。

1.3臨床有效性評估 比較兩組患者隨訪前后心功能NYHA分級改善情況。顯效：治療后心功能恢復到Ⅰ級或心功能改善Ⅱ級或以上；有效：心功能改善Ⅰ級，但未達到心功能Ⅰ級；無效：心功能改善不足Ⅰ級或心功能分級無變化或心衰加重、死亡。顯效和有效病例合并為總有效病例。

1.4無創(chuàng)心功能檢測 應用6 min步行距離(6MWD)對兩組患者隨訪前后的運動耐力進行測定；應用Phillip公司CX50彩色多普勒超聲診斷儀，采用二維改良Simpson雙平面法計算LVEF，同時采集兩組患者隨訪前后的左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗。應用Kaplan-Meier分析兩組累積無心血管病死亡發(fā)生率、累積無心衰再住院發(fā)生率，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。

2 結 果

2.1兩組無創(chuàng)心功能檢測指標比較 兩組隨訪后HR、SBP、DBP、6MWD、LVEDD、LVESD及LVEF較隨訪前均有明顯改善(P<0.01)；且治療組SBP、DBP及LVEDD水平較對照組明顯降低，6MWD較對照組明顯延長(P<0.05)。見表2。

表2 兩組隨訪前后各心功能監(jiān)測指標比較

與隨訪前比較：1)P<0.01；與對照組比較：2)P<0.05

2.2兩組臨床總有效率、終點事件發(fā)生率及生存分析 治療組總有效病例共39例(84.8%)，無效7例(15.2%)，對照組總有效病例共26例(61.9%)，無效16例(38.1%)，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；隨訪期間因心血管病死亡者治療組共5例(10.9%)，對照組12例(28.6%)，兩組間心血管病死亡率有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；隨訪期間因心衰加重再入院者治療組共14例(30.4%)，對照組共17例(40.5%)，兩組心衰再入院率無統(tǒng)計學差異(P=0.325)。

治療組于隨訪第12、24、36個月未發(fā)生心血管病死亡事件的累積存活率分別為97.8%、91.3%、89.1%，對照組分別為80.9%、72.6%、71.4%，治療組的累積無心血管病死亡率明顯優(yōu)于對照組(HR=0.34;95%CI=0.13～0.89;P=0.028)；同期治療組未發(fā)生心衰再入院事件的累積存活率分別為91.3%、73.9%、69.6%，對照組分別為78.6%、64.2%、59.5%，兩組累積無心衰再入院率相較，無明確統(tǒng)計學差異(HR=0.64;95%CI=0.31～1.31;P=0.225)，見圖1、2。

2.3安全性 治療組隨訪后的血鉀水平〔(4.4±0.5)mmol/L〕較隨訪前〔(4.2±0.5)mmol/L〕無統(tǒng)計學差異(P=0.088)，而對照組隨訪后血鉀水平〔(3.9±0.5)mmol/L〕明顯低于隨訪前〔(4.1±0.3)mmol/L，P<0.05〕；隨訪后治療組血鉀水平明顯高于對照組(P<0.05)，但隨訪期間并未發(fā)生高鉀血癥等不良事件。

圖1 累積無心血管死亡發(fā)生率比較

圖2 累積無心衰再住院發(fā)生率比較

3 討 論

慢性心衰是心血管疾病進展的最終階段，是最主要的死亡原因之一。既往研究證實，兒茶酚胺和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的持續(xù)激活是導致心室重構和心衰惡化的重要原因〔3〕，與慢性心衰患者病情的嚴重程度及病死率呈顯著正相關。在心衰發(fā)展的各個階段中，由于存在著病理生理機制上的差異，從而決定著心衰在定義方式、類型劃分方面不同。2014年中國心衰防治指南〔4〕也將其獨立劃分出來，如此考慮，主要是因為在現(xiàn)有的臨床觀察中已發(fā)現(xiàn)：這部分人群可能在病理特征、治療及預后方面與HFPEF、HFREF具有不同的特點〔5〕。

在改善慢性心衰預后的藥物治療方案中，繼ACEI/ARB和β-受體阻滯劑后，螺內(nèi)酯是第三個被證實能明確降低心衰患者死亡率的藥物〔6〕，也是目前臨床上應用最多的一種醛固酮受體拮抗劑。螺內(nèi)酯通過在細胞水平上與醛固酮受體相結合，達到競爭性抑制醛固酮促炎性因子活化合成膠原的作用，從而實現(xiàn)減輕心肌纖維化、阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構的作用；還可通過改善迷走神經(jīng)張力，抑制交感系統(tǒng)活性，實現(xiàn)減少心肌缺血、心律失常和猝死的風險〔7〕；此外，螺內(nèi)酯還可使心房利尿鈉肽、醛固酮及血管緊張素(Ang)Ⅱ水平得到有益的調(diào)節(jié)，阻斷因神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活而形成的惡性循環(huán)〔8〕。大型臨床試驗RALES〔9〕和EPHESUS〔10〕結果均證實醛固酮受體拮抗劑可有效減少慢性心衰患者的病死率并改善預后，因此，在2012年ESC心力衰竭診斷指南〔11〕及2013年ACCF/AHA心衰管理指南中均指出：對于NYHAⅡ～Ⅳ級且LVEF≤35%的HFREF患者，推薦盡早應用醛固酮受體拮抗劑。

但是，由于病理生理機制的不同，HFPEF患者在應用ACEI/ARB及β受體阻滯劑等心衰經(jīng)典藥物后，對預后改善程度方面的觀察，在已公布結果的數(shù)個多中心臨床試驗(如DIG、PEP-CHF、I-PRESERVE、CHARMPreserved)中并沒有顯示出與HFREF相同的效果〔12〕；而對于HFPEF患者應用螺內(nèi)酯的預后觀察也同樣收效甚微。Aldo-DHF 研究〔13〕顯示HFPEF 患者應用螺內(nèi)酯后，心臟舒張功能、左心室質(zhì)量和NT-proBNP水平有一定的提升，但在最大運動耐量、患者癥狀和生活質(zhì)量等預后終點卻無明顯改善；2013 年公布的TOPCAT 試驗結果〔14〕證實螺內(nèi)酯僅降低了HFPEF患者因心衰入院的風險，但在不良心血管事件發(fā)病率和死亡率等臨床硬終點方面卻無明顯改善，且會顯著引起高鉀血癥及肌酐水平升高。因此，迄今為止，對于HFPEF的藥物治療推薦仍以經(jīng)驗為主，尚無具有說服力的循證醫(yī)學證據(jù)。 鑒于HFREF與HFPEF患者對于心衰經(jīng)典藥物治療方案具有不同的效果，對處于中間灰色區(qū)域內(nèi)的HFmrEF患者進行獨立研究，觀察其在應用包括螺內(nèi)酯在內(nèi)的心衰經(jīng)典藥物后對預后的影響，與HFREF、HFPEF的治療效果相比較、分析，可在一定程度上為HFmrEF的病理生理機制及轉(zhuǎn)歸方面的研究提供一些思路。本研究提示HFmrEF患者在予心衰經(jīng)典藥物治療后，對臨床預后的改善效果類似于HFREF；HFmrEF患者在心衰常規(guī)治療基礎上應用螺內(nèi)酯后，可進一步安全并有效地改善臨床預后，這一結論同目前已得到充分證實的HFREF患者應用包括螺內(nèi)酯在內(nèi)的心衰經(jīng)典藥物的獲益效果是一致的，故推測HFmrEF在發(fā)病機制與轉(zhuǎn)歸方面應更傾向于HFREF，這對于進一步拓寬螺內(nèi)酯在慢性心衰患者中的應用范圍提供了一定的證據(jù)。