孫娜娜， 潘婷婷， 劉嘉琳， 瞿洪平

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200025）

隨著重癥監(jiān)護病房（intensive care unit, ICU）各類危重病搶救技術的提高， 部分患者可以從多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）早期死亡高峰中存活下來。然而，幸存的老年MODS 患者極易進展為慢性危重?。╟hronic critical illness, CCI），這些患者中約50%會出現(xiàn)反復感染、貧血、營養(yǎng)不良、傷口愈合困難和呼吸機依賴等不良后果，CCI 患者2 年和3 年病死率分別為45%和71%[1]。 目前研究提出持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征 （persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS） 作為一種機制框架來解釋CCI 的潛在病理生理機制[2]，為尋找有效可行的治療方案提供理論依據(jù)。PICS 復雜的病理改變一旦啟動將難以逆轉， 早期識別機體免疫特征是診治PICS 的關鍵。 對于已發(fā)生PICS 的患者，需要準確判斷機體免疫炎癥狀態(tài)以指導臨床治療。 目前關于PICS 的病理生理機制研究相對較少， 其診斷及病理生理過程尚未完全明確，對于PICS 的防治仍然缺乏有效手段。 因此，深入探討PICS 的診斷標準、發(fā)病機制及治療策略，從而對患者進行針對性的早期干預具有深刻的臨床意義。

PICS 概念提出

早期研究一直認為， 多器官功能衰竭 （multiple organ failure, MOF）由機體炎癥反應紊亂引起，并非是創(chuàng)傷和感染直接造成。 近年研究表明，MOF 是一種全身免疫失衡導致的多器官損傷。 主要表現(xiàn)為初始打擊后免疫系統(tǒng)激活， 產生全身炎癥反應綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 及對抗性的代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），兩者同時啟動且相互拮抗，兩者相互作用有2 種結果：①若病情未得到及時控制，早期SIRS 占據(jù)絕對優(yōu)勢地位，免疫系統(tǒng)將爆發(fā)性激活， 對器官造成嚴重打擊， 形成MODS 早期死亡高峰；②若病情得到及時控制，即渡過早期MODS 死亡高峰的患者，此時CARS 與SIRS 兩者勢均力敵，機體達到相對平衡穩(wěn)定狀態(tài)，最終形成持續(xù)低水平炎癥和嚴重免疫抑制，極易演變?yōu)镃CI。 CCI 被定義為ICU 住院天數(shù)大于14 d 且持續(xù)存在多器官功能障礙[3]。 Iwashyna 等[4]研究結果顯示，雖然CCI 患者僅占ICU 住院人數(shù)的5%， 但其ICU 住院時間長，病死率較高，出院可能性較低。 臨床上這類患者容易出現(xiàn)反復感染、貧血、營養(yǎng)不良、傷口愈合困難和呼吸機依賴，預計30%～50% 出現(xiàn)MODS 晚期死亡高峰[2,5-6]。 因此，2012 年Gentile 等提出，PICS 作為一種機制，描述導致CCI 發(fā)病的潛在病理生理特征，為合理治療策略提供依據(jù)。 PICS 是感染、燒傷、創(chuàng)傷等多種因素導致的以住院時間長、持續(xù)的炎癥反應、免疫抑制、蛋白質高分解代謝為特點的一組臨床綜合征[2,7-8]。Stortz 等[9]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥人群中的CCI 患者相較于快速恢復（rapid recovery，RAP）患者，淋巴細胞絕對計數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）及人類白細胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）水平持續(xù)性低水平，可溶性程序性死亡配體1（soluble programmed cell death 1 ligand，sPD-L1）明顯升高且無下降趨勢。 這提示膿毒癥患者免疫力低下， 其中CCI 患者的免疫抑制更加明顯。同時對CCI 組與RAP 組繼發(fā)感染情況的對比研究表明，兩者繼發(fā)感染發(fā)生率有差異， 真菌在CCI 組占比較大且有增加趨勢。 故CCI 人群中免疫抑制的長期反復感染和器官慢性損傷是其最主要的死因[2]。 近年來，不僅在膿毒癥、燒傷人群中觀察到這一現(xiàn)象， 在急性胰腺炎及腸瘺患者中也進行了相關臨床研究， 研究結果均表明發(fā)生PICS 患者住ICU時間更長，住院費用更高，并發(fā)癥發(fā)生率更高，長期預后差[10-12]。由于PICS 表現(xiàn)為進展性的免疫失衡和惡病質狀態(tài)的惡性循環(huán)，針對MODS 早期SIRS 的治療策略并不適用于該類患者， 因此如何早期識別PICS 及尋找有效的防治手段成為目前重癥管理亟需解決的難題。

PICS 的診斷標準

目前，PICS 的診斷包括下述幾方面（同時滿足以下4 點，其中②④至少符合其中1 項即為滿足該項條件）。 ①ICU 住院天數(shù)＞14 d； ②持續(xù)的炎癥反應：C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）＞0.50 mg/L，視黃醇結合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴細胞計數(shù)＜0.80×109/L；④分解代謝：住院期間血清白蛋白＜30 mg/L， 體重下降＞10%或體質量指數(shù) （body mass index，BMI）＜18[5,12]。 由于PICS 炎癥及免疫抑制可能涉及多個復雜環(huán)節(jié)， 尋找具有代表性的早期炎癥及免疫標志物需要進一步的探索[13-14]。 雖然目前診斷標準中的指標并不是反映炎癥反應、免疫抑制和蛋白質代謝的最佳指標，但仍具有代表性，且在ICU 中容易獲得。 隨著重癥醫(yī)學及實驗檢測技術的發(fā)展，對炎癥反應和免疫狀態(tài)的直接測量成為可能，如通過流式細胞儀對輔助性T（T helper，Th） 1 細胞、Th2 細胞以及CD33， 髓系來源抑制細胞 （myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的直接檢測，PICS 的診斷將更加客觀、準確。

PICS 的病理生理

PICS 是持續(xù)炎癥、 免疫抑制與分解代謝的惡性循環(huán)過程。 在感染、燒傷、創(chuàng)傷等嚴重打擊下， SIRS 未被及時控制，機體同時啟動CARS，當兩者勢均力敵，即進入持續(xù)的免疫抑制和炎癥反應共存的狀態(tài)， 將導致細胞因子失衡及反復感染，持續(xù)高分解代謝，慢性進展至營養(yǎng)不良，進一步加重免疫抑制。

一、病原體識別

在機體遭受各種嚴重打擊時，首先表現(xiàn)出炎癥反應。 這一初始炎癥過程主要包含了機體對病原體的識別及先天免疫反應。 機體識別病原體主要通過受編碼的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRPs）來識別微生物來源的病原體及宿主來源的受損細胞成分， 從而產生保護性免疫。PRPs 識別病原體的途徑分為損傷相關分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMPs） 和病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）2 種[15]。 前者主要識別來源于宿主受傷的器官和炎性細胞中不斷釋放的物質，如細胞死亡釋放的蛋白質、核酸等。 后者主要識別微生物來源的病原體，如細菌或病毒的入侵。 機體識別出病原體后，即啟動先天免疫系統(tǒng)。 骨髓中造血干細胞分化中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）等成熟免疫細胞釋放入血并招募到感染處， 起到殺死并清除病原體的作用。

二、固有免疫與適應性免疫

一般情況下，機體對炎癥的防御過程主要由骨髓生成的巨噬細胞、中性粒細胞、DCs 參與，因為這些細胞是成熟的免疫細胞，具有正常的免疫功能，能起到局限炎癥和抗炎的作用。 在膿毒癥、急性胰腺炎或燒傷等急性嚴重打擊下，機體迅速啟動抗炎防御機制，即固有免疫反應。 當早期固有免疫不足以迅速局限并控制炎癥進展或反復發(fā)生感染時， 骨髓會代償性繼續(xù)產生大量免疫細胞，即適應性免疫。 由于時間緊迫性及炎性環(huán)境多種炎性介質的釋放， 造血干細胞一方面來不及生成成熟的免疫細胞即釋放入血， 另一方面在多種炎性介質的誘導下轉化為MDSCs。 顯然，未成熟的免疫細胞不具備完善的免疫功能，無法起到抗炎作用；而MDSCs 不僅有促炎作用還介導機體的免疫抑制過程。 其主要機制為：①大量消耗造血干細胞，抑制其他血細胞生成，造成頑固性貧血， 損害機體免疫力； ②產生活性氧類 （reactive oxygen species，ROS）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），損傷正常細胞并通過DAMPSs 導致持續(xù)慢性炎癥；同時還直接損傷自然殺傷（natural killer，NK）細胞等外周免疫細胞，導致免疫功能受損；③表達低水平的主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ、CD80 和CD86，使巨噬細胞的抗原提呈能力下降；④表達大量的白介素 （interleukin，IL）-10， 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α， 調節(jié)活化正常T 細胞表達與分泌的趨化因子 （regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）等，消耗大量的精氨酸，產生NO 及ROS；⑤誘導淋巴細胞及DCs 凋亡；⑥誘導Th1 細胞向Th2 細胞轉化； ⑦以增加調節(jié)性T 細胞 （regulatory T cell，Treg）和IL-10 數(shù)量生成的方式，導致CD4+T 細胞、CD8+T 細胞等重要免疫細胞功能受到抑制， 免疫力進一步下降；⑧調控單核細胞及CD4+T 細胞上PD-L1 表達數(shù)量增加，進而誘導大量免疫細胞失活，甚至死亡，進一步損傷機體免疫系統(tǒng)[7]。 因此，機體出現(xiàn)全身性免疫抑制。

三、持續(xù)炎癥及免疫抑制在PICS 中的作用

在CCI 人群中，由于早期炎癥反應過強，機體固有免疫反應不足以擊退炎癥導致炎癥持續(xù)性存在， 進而誘發(fā)免疫過度激活。 此時，在炎癥環(huán)境的影響下，骨髓中造血干細胞開始大量向MDSCs 方向轉化。 一方面，MDSCs 通過對巨噬細胞、CD4+和CD8+T 細胞的免疫抑制作用，導致機體易受機會致病菌侵襲， 并通過PAMPs 誘導炎癥， 進一步導致骨髓MDSCs 釋放，加重免疫抑制；另一方面，MDSCs 產生氧化和過氧化產物，如產生NO 等有害物質損害宿主細胞，導致細胞壞死裂解，通過DAMPs 誘導炎癥，再次導致MDSCs 釋放，同時加重機體炎癥及免疫抑制。 最終，形成炎癥-MDSCs 釋放-免疫抑制-反復感染-炎癥的惡性循環(huán)[16]。

四、蛋白質分解代謝在PICS 中的作用

持續(xù)的炎癥反應和免疫抑制的慢性應激使大量兒茶酚胺、反向代謝激素和炎癥介質釋放入血，引起一系列代謝紊亂。高分解代謝、高血糖、胰島素抵抗是其主要代謝特點。代謝紊亂主要表現(xiàn)為以肌肉分解為主的營養(yǎng)不良。 此外，促炎因子導致內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，細胞能量代謝不足，進一步導致組織細胞損傷[14,17]。 在PICS 患者中，花生四烯酸的代謝產物前列腺素、白三烯等脂類促炎介質合成增加，可能在加重炎癥反應中也起到一定作用，故推測PICS 患者中脂代謝同樣存在異常[18]。 同時，大量蛋白質分解代謝導致許多參與免疫反應過程的分子合成障礙，從而進一步加重免疫抑制。

PICS 治療策略的探索

早期研究曾嘗試通過阻斷全身感染所致促炎反應來預防PICS 的發(fā)生， 但均未見明顯成效。 因為固有免疫啟動迅速，干預治療很難阻斷早期炎癥介質的釋放；此外，免疫網(wǎng)絡復雜，炎癥介質多樣，單一拮抗某種炎癥介質不能減輕機體炎癥反應。如抗TNF-α 單抗治療雖然可能對于部分重癥患者有效，但大樣本的研究顯示患者預后無明顯改善。 因此，通過阻斷炎癥反應來治療PICS 從理論和技術上都存在一定困難，目前尚無針對炎癥反應的特異性治療。近期研究表明，應用免疫激動劑改善免疫功能可能比抑制炎癥反應更有效，如通過逆轉T 細胞和巨噬細胞功能以恢復其免疫功能[19-20]。

目前臨床上，根據(jù)PICS 病理生理，在燒傷、膿毒癥、外科手術后的患者觀察到這一臨床現(xiàn)象， 逐漸探索出新的干預方式，即合成代謝營養(yǎng)支持，通過調節(jié)免疫代謝功能、維持正氮平衡和減少蛋白質分解， 以保證機體處于免疫平衡和合成代謝狀態(tài)[21]。 目前主要療法如下。

一、藥物治療

1. 調節(jié)免疫功能：主要包括以下幾個方面。①腺肽α：胸腺肽α 能促進DCs 的活化、增殖和抗原提呈功能，進而活化T、B 淋 巴 細 胞 而 促 進 免 疫 反 應。 ETASS （the Efficacy of Thymosin Alpha 1 for Severe Sepsis） 研究發(fā)現(xiàn)， 與對照組相比， 嚴重感染患者經胸腺肽α 治療后HLA-DR 水平在第3天、第7 天顯著升高，且28 d 病死率呈降低趨勢[1]。②粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）：GM-CSF 通過提高中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞的活化、 增殖和吞噬功能來增強宿主抗感染能力，具有潛在的免疫激動作用。 Meisel 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，全身感染患者使用GM-CSF 后，患者巨噬細胞的免疫功能得到一定程度恢復，HLA-DR 表達增加，ICU 住院時間及機械通氣時間明顯縮短，28 d 病死率下降。 ③精氨酸：精氨酸主要作用是產生NO 及促進淋巴細胞的增殖和成熟及巨噬細胞分化，具有調節(jié)免疫的作用[20]。 ④n-3 多不飽和脂肪酸（ployunsaturated fatty acids，PUFAs）：血漿中n-6/n-3 比值持續(xù)升高是免疫、代謝功能紊亂的重要原因之一[22]。 n-3 PUFAs 可競爭△6 去飽和酶抑制n-6 PUFAs 代謝為花生四烯酸，并直接參與調節(jié)炎性反應相關基因表達。 ⑤其他免疫治療：Mira 等[16]在觀察測定膿毒癥患者中MDSC 對照研究中發(fā)現(xiàn)， 膿毒癥患者相比于健康對照組MDSC 水平更高；MDSC 水平高的患者早期死亡率高。 在小鼠癌癥模型中，發(fā)現(xiàn)阻斷MDSC 擴增后，小鼠在膿毒癥中的死亡率顯著下降。提示未來開發(fā)MDSC 擴增阻滯劑可能是治療PICS 的一個方向。 其他如PD-1 抑制劑、IL-7、IL-1 受體相關激酶4 抑制劑、甘露糖結合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）等也有免疫調節(jié)作用，但由于樣本量小或正處于試驗階段，仍需進一步研究。

2. 維持正氮平衡和減少蛋白質分解： ①生長激素（growth hormone，GH）——重癥患者GH 缺乏可引起骨骼肌萎縮和創(chuàng)面愈合困難。GH 是人體關鍵性合成代謝激素，有研究提出外源性補充GH 可以改善機體代謝[23]，促進蛋白質合成。 ②胰島素樣生長因子-1 （insulin like growth factor，IGF-1）——IGF-1 是GH 調控的下游活性蛋白多肽， 對機體氨基酸攝取和蛋白質合成發(fā)揮直接作用。 有研究發(fā)現(xiàn)，GH與IGF-1 對膿毒癥后分解代謝狀態(tài)的療效無明顯差異[23]。③雄性激素——雄性激素是一類合成代謝類固醇激素， 可通過拮抗糖皮質激素和誘導IGF-1 合成來拮抗肌肉分解。Ferrando 等[24-25]研究表明，補充睪酮治療對于遏制嚴重燒傷患者和老年男性患者肌肉萎縮有明顯作用。 ④脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）/DHEA 及 其 硫 酸 化 形 式DHEAS 是人體中最為豐富的類固醇激素。 Weiss 等[26]的研究表明DHEA 補充治療可改善老年患者的胰島素抵抗。

二、非藥物治療

1. 營養(yǎng)支持治療： 適當?shù)臓I養(yǎng)支持治療是抑制PICS 分解代謝的基礎。 建議早期腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），以恢復腸道的重要功能， 如果存在EN 障礙可補充腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），同時提倡高蛋白飲食[27]。

2. 血糖控制：代謝紊亂使PICS 患者更易出現(xiàn)頻繁的血糖波動。 為更好地管理PICS 患者，可以考慮連續(xù)血糖監(jiān)測。

3. 物理療法： 重癥患者在疾病打擊1 周后股四頭肌橫截面積可減少約10.3%，伴多器官功能障礙的患者甚至可達15.7%[28]。 研究表明，補充睪酮后分解代謝無改善的患者，在聯(lián)合抗阻運動治療后肌肉丟失現(xiàn)象和肌肉神經功能明顯好轉。 神經肌肉電刺激療法對刺激肌肉蛋白質合成及緩解肌肉廢用性萎縮具有一定作用[29]。

三、其他輔助治療手段

加強ICU 患者出院后隨訪以及在患者耐受的情況下，根據(jù)心肺功能適當進行體力恢復性訓練， 盡可能早期活動等[30]，也是防治PICS 的重要手段。

綜上所述，PICS 是對重癥感染患者后期病理生理改變提出的新概念， 目前研究甚少， 但這一現(xiàn)象在臨床普遍存在，嚴重影響患者預后，不容忽視。目前研究探索表明，改善免疫功能、合理營養(yǎng)支持、體力恢復訓練對PICS 預后改善有一定作用。 但鑒于PICS 診斷目前尚不完善，針對性治療措施仍是目前一大難題，盡早完善PICS 診斷標準、探索病理生理機制及針對性治療策略， 是目前臨床亟需解決的重要問題。