程宇 呂莉萍 唐飛

彌漫性間質(zhì)性肺疾病(Diffuse interstitial lung disease, DILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，臨床上通常表現(xiàn)為限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。但該疾病在明確診斷上較困難，一方面需要多學(xué)科密切合作[1]，另一方面要取得較大標(biāo)本量的病變肺組織滿足病理學(xué)診斷需要。在當(dāng)前的醫(yī)療水平及技術(shù)下獲取病變肺組織的方法很有限，主要為：(1)經(jīng)支氣管鏡肺活檢(Transbronchoscopic lung biopsy, TBLB)，此項(xiàng)技術(shù)操作簡(jiǎn)單，且廣泛運(yùn)用于臨床，甚至在兒童肺部疾病中的應(yīng)用也越來(lái)越多[2]，但其獲取的組織樣本量小，質(zhì)量較差，無(wú)法達(dá)到病理診斷的需求量；(2)CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢，此項(xiàng)技術(shù)在外周型病變的肺部疾病中應(yīng)用更為廣泛 ，但是在獲取標(biāo)本的組織量上也難以滿足病理需要，若反復(fù)、多次獲取標(biāo)本會(huì)大大增加血?dú)庑氐娘L(fēng)險(xiǎn)[3]；(3)外科肺活檢(Surgical lung biopsy, SLB)，通過(guò)外科手術(shù)的方式獲得的組織標(biāo)本量大且完整，是診斷間質(zhì)性肺疾病重要的手段[4]，但是其風(fēng)險(xiǎn)大、成本高，且對(duì)患者自身的心肺功能要求高等特點(diǎn)，在臨床上往往很少應(yīng)用。我院為了解決臨床上診斷DILD困難的問(wèn)題，通過(guò)經(jīng)支氣管冷凍肺活檢(Transbronchial cryobiopsy,TBCB)成功取得了2例高質(zhì)量的標(biāo)本組織，滿足了病理的需求，為臨床的診療保駕護(hù)航，報(bào)道如下。

臨床資料

例1，患者，女，45歲，系“反復(fù)咳嗽1年余，勞力性氣促半年”于2019年1月7日入院。患者1年多前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，咳少量白痰，自訴用止咳藥物治療。2018年4月26日外院胸部CT提示“間質(zhì)性肺炎”(未見CT)，予抗感染等對(duì)癥治療(具體不詳)，半年前患者出現(xiàn)勞力性氣促，開始時(shí)程度較輕，未予重視，但勞力性氣促呈進(jìn)行性加重，2018年9月再次就診外院，行胸部CT(見圖1)提示雙下肺磨玻璃影及網(wǎng)格狀陰影，局部可見牽拉性支氣管擴(kuò)張，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)輕度增大伴鈣化，予對(duì)癥治療(具體不詳)后癥狀稍好轉(zhuǎn)出院，出院后仍有咳嗽、胸悶，近1月來(lái)胸悶較前明顯加重，為求進(jìn)一步診治入住我院。

既往史、個(gè)人史及家族史：2005年開始出現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)畸形，未予重視，自述20余年前曾因咯血在外院診斷為“支氣管擴(kuò)張”，有甲狀腺功能減退癥病史，去年曾從事服裝生產(chǎn)工作1年，無(wú)特殊藥物接觸史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎等疾病史，其父母為近親結(jié)婚，其父親有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。

入院體檢：體溫36.5℃，脈率90次/分，呼吸頻率22次/分，血壓130/80mmHg。查體：神清，精神欠佳，呼吸稍促。淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸廓外觀無(wú)畸形，兩肺呼吸音粗，雙下肺底可聞及爆裂音。雙下肢無(wú)浮腫。雙側(cè)指關(guān)節(jié)畸形，右側(cè)明顯，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：2019.1.7血?dú)夥治觯篜H 7.413，PCO236.3 mmHg，PO2138 mmHg，PO2/FIO2475.86 mmHg，F(xiàn)IO229%。血常規(guī)：WBC 3.72×109/L，NEUT% 27.7%，HGB 101 g/L，PLT 148×109/L。自身抗體22項(xiàng)示：抗核抗體(+)1 ∶100；抗SS-A抗體陽(yáng)性?？笴CP示：164.68 RU/mL。生化、血凝、痰革蘭染色、免疫組合、血清結(jié)核抗體、類風(fēng)濕組合、痰抗酸染色、痰普培及真菌培養(yǎng)、PPD試驗(yàn)均未見明顯異常。胸部高分辨CT平掃：雙下肺磨玻璃影及網(wǎng)格狀陰影，局部可見牽拉性支氣管擴(kuò)張，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)輕度增大伴鈣化。

入院診斷：(1)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺炎？(2)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎？(3)甲狀腺功能減退癥；(4)粒細(xì)胞減少

入院后予以頭孢西丁抗感染、平喘、止咳化痰等治療，患者及家屬拒絕外科肺活檢，為明確診斷于2019年1月11日在全麻下行經(jīng)硬質(zhì)氣管鏡冷凍肺活檢術(shù)。操作方法：插入硬鏡鞘管，連接高頻噴射呼吸機(jī)及麻醉機(jī)通氣，在可彎曲支氣管鏡引導(dǎo)下預(yù)置球囊導(dǎo)管進(jìn)入左下支氣管，再次通過(guò)硬鏡鞘管置入可彎曲支氣管鏡，通過(guò)操作孔道插入冷凍導(dǎo)管，將冷凍探頭置入左下內(nèi)、前、外、后各段支氣管，設(shè)置二氧化碳冷凍壓力50～60bar，冷凍時(shí)間5s，后立即拔出冷凍導(dǎo)管，共在左下支氣管內(nèi)用冷凍治療儀凍取出5塊組織，大小約為5 mm×5 mm左右，手術(shù)完成順利，相比于傳統(tǒng)的TBLB具有明顯的優(yōu)勢(shì)(見圖2)。TBCB術(shù)后活檢部位氣管管腔內(nèi)輕度出血，經(jīng)過(guò)抽吸及局部注入血凝酶后出血停止，術(shù)后胸片未見明顯氣胸、縱隔及皮下氣腫，患者無(wú)明顯不適主訴。術(shù)后活檢組織送檢我院病理科提示：送檢組織標(biāo)本滿意，病理診斷：間質(zhì)性肺炎，結(jié)合病史，符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)普通型間質(zhì)性肺炎(見圖3)。根據(jù)病理結(jié)果診斷“結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺炎”，治療上予以來(lái)氟米特+甲強(qiáng)龍治療及雷公藤免疫抑制治療。

例2， 患者，女，65歲，患者2年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)咳嗽、偶有咳少量白色粘痰，始無(wú)胸悶不適感，后漸有活動(dòng)后氣促，休息后緩解，未予特殊重視，后癥狀進(jìn)行性加重，輕度體力活動(dòng)即有悶喘，無(wú)黃膿痰，2018.1就診武漢中南醫(yī)院，胸部CT示兩肺間質(zhì)性改變，ANA，R052陽(yáng)性，診斷結(jié)締組織病相關(guān)性肺疾病，建議患者外科肺活檢，患者拒絕，給予甲強(qiáng)龍40mg同時(shí)給予抗感染等治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，后復(fù)查胸部CT兩肺間質(zhì)性改變好轉(zhuǎn)。2月前患者咳嗽、胸悶加重，就診當(dāng)?shù)匦夭緾T示兩肺彌漫性病變間質(zhì)性肺炎(見圖4)，肺功能示中度限制性通氣功能障礙，伴彌散降低。給予抗感染解痙治療好轉(zhuǎn)不明顯，現(xiàn)患者悶喘較前進(jìn)一步加重，伴咳嗽咳黃白痰，無(wú)發(fā)熱、痰血、不適，為求進(jìn)一步診治入住我院。入院檢查：2019.3.7血?dú)夥治觯篜H 7.396，PCO233.3 mmHg，PO299.3 mmHg，CSO297.9%，PO2/FIO2342.41 mmHg，F(xiàn)IO229%。血常規(guī)：WBC 6.92×109/L，RBC 4.28×1012/L，HGB 125 g/L，PLT 376×109/L。生化示：ALP 166 U/L，GLU 6.27 mmol/L。呼吸道感染病原體譜示：流感病毒A型 陽(yáng)性。類風(fēng)濕組合示：RF 陽(yáng)性。女性腫瘤標(biāo)志物示：CA-153 459.9 u/mL，CYFRA21-1 13.13 ng/mL，NSE 8.13 ng/mL，CEA 6.05 ng/mL。自身抗體22項(xiàng)、ANCA、血凝未見明顯異常。胸部HRCT示：兩肺間質(zhì)性肺炎可能。肺功能檢查：VC 1.5L(預(yù)計(jì)值2.48L),FVC 1.49 L，F(xiàn)EV11.24 L(預(yù)計(jì)值1.98L)，F(xiàn)EV1/FVC=83.3%，MMEF 75/25 1.15 L/s，提示中度限制性通氣功能障礙，每分鐘最大通氣量輕度降低，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性?；颊咴\斷不明，予以頭孢替安抗感染、平喘、化痰等治療后癥狀改善不佳，于2019年3月13日行硬質(zhì)支氣管鏡冷凍肺活檢術(shù)，操作步驟同上，于右下肺內(nèi)、后基底段及背段支氣管取得7塊，標(biāo)本直徑平均大小約5 mm。術(shù)后病理示：鏡下見牽拉性支氣管擴(kuò)張，成簇的囊泡樣氣腔，腔內(nèi)出血、膠原沉積肺泡隔，呼吸性細(xì)支氣管、支氣管壁周圍有大量增生的平滑肌束，肌性硬化，見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)支氣管腔內(nèi)見粘液栓，符合普通型間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎改變(見圖5)，診斷考慮為自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎，治療上予以激素及吡非尼酮口服治療。

討 論

DILD是危害人類健康的呼吸系統(tǒng)重要疾病之一，其發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢(shì)[5]，大多數(shù)患者通過(guò)典型的臨床表現(xiàn)及高分辨CT臨床診斷，目前國(guó)內(nèi)的臨床-放射影像學(xué)(clinico-radiologic，CRP)即CR經(jīng)驗(yàn)診斷模式已不能滿足精準(zhǔn)化醫(yī)療時(shí)代的需求，要向臨床-放射影像學(xué)-病理學(xué)(clinico-radiologic-patholo gic，CRP)即 CRP 精準(zhǔn)診斷模式進(jìn)行轉(zhuǎn)型，提高病因診斷率[6]。TBCB作為一種肺活檢技術(shù)，在2009年由Babiak團(tuán)隊(duì)首次將支氣管腔內(nèi)冷凍活檢技術(shù)應(yīng)用于外周肺組織[7]以及在2015年由郭述良團(tuán)隊(duì)引入國(guó)內(nèi)以來(lái)[8]，成功的在世界范圍內(nèi)推廣應(yīng)用，具有創(chuàng)傷小、標(biāo)本大且質(zhì)量高、并發(fā)癥少，且適應(yīng)范圍廣[9]，包擴(kuò)DILD、肺部腫瘤、肺外周局部病變的活檢以及肺移植術(shù)后狀態(tài)的監(jiān)測(cè)[10]。

李曉團(tuán)隊(duì)[11]通過(guò)對(duì)53例彌漫性肺疾病患者行經(jīng)支氣管鏡肺活檢，其中采用冷凍活檢者17例(冷凍組)，采用常規(guī)活檢鉗活檢者36例(常規(guī)組)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)氣管鏡冷凍活檢標(biāo)本的組織面積[(44.2±17.2)mm2比(7.5±6.1)mm2]、臨床診斷率(88.2%比36.1%)明顯高于常規(guī)活檢標(biāo)本(均P<0.05)，而人工偽差(11.8%比52.8%)明顯降低(P<0.05)，最終通過(guò)多學(xué)科會(huì)診后DILD診斷率高達(dá)70%以上。而我院完成的兩例TBCB活檢組織標(biāo)本直徑均≥5 mm，均得到了陽(yáng)性的診斷結(jié)果。

TBCB手術(shù)存在多種直接以及間接的并發(fā)癥，其中最主要的是出血及氣胸。通過(guò)國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，與TBLB相比較，出血風(fēng)險(xiǎn)及氣胸?zé)o明顯差異。TBCB總體出血率約76.0%，但多以輕度出血為主，輕度出血率約53.2%，中度出血率17.7%～22.3%，重度出血率在0.5%～6%[12,14-15]。輕度出血可通過(guò)可彎曲鏡持續(xù)抽吸以及止血藥的局部多次注入完成止血，中-重度的出血可通過(guò)止血球囊至出血葉段支氣管封堵止血。也可以在硬鏡下填塞止血紗布至出血葉段支氣管內(nèi)止血，極少數(shù)病例需要通過(guò)支氣管動(dòng)脈栓塞及外科手術(shù)進(jìn)行止血[16]。而TBCB總體氣胸、縱隔氣腫以及皮下氣腫的發(fā)生率在10%左右，都可自行吸收或者經(jīng)胸腔閉式引流及胸骨上窩切開皮膚引流短期內(nèi)自愈[17]。我院兩例TBCB術(shù)中術(shù)后均未出現(xiàn)明顯出血及氣胸，術(shù)后恢復(fù)良好。

圖1 病例1患者的胸部CT表現(xiàn) 圖2 TBCB與TBLB取材標(biāo)本對(duì)比 圖3 病例1患者冷凍肺活檢的病理圖像(HE ×100) 圖4 病例2患者的胸部CT表現(xiàn) 圖5 病例2患者冷凍肺活檢的病理圖像(HE ×100)

TBCB作為一種診斷陽(yáng)性率高，安全、有效的肺活檢方法，尤其是在DILD的診斷上前景廣泛，相信通過(guò)多中心的臨床試驗(yàn)將會(huì)更好的完善其質(zhì)量控制及規(guī)范操作流程，在臨床上進(jìn)一步推廣。