黃 蕓 王蘭娣 董 敏 周立文 劉曉霞 張麗萍

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，是以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，目前全世界有6億慢阻肺患者，其中重度慢阻肺患者約為8000萬且其患病率和病死率均呈逐年遞增趨勢[2]。慢阻肺的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前西醫(yī)主要通過控制性氧療、抗生素、糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑及其他對癥支持治療，而很多重癥患者需要機(jī)械通氣、肺減容等[3,4]外科手段進(jìn)行治療。重癥慢阻肺也遵循GOLD指南積極規(guī)范的治療，但是如何在規(guī)范治療的同時體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢，一直是中醫(yī)肺系病?？漆t(yī)生的研究目標(biāo)。近年來中醫(yī)人在重癥慢性阻塞性肺疾病的病因病機(jī)探討、中醫(yī)辨證治療等多方面也進(jìn)行了許多有益的嘗試，現(xiàn)將情況總結(jié)如下。

1 發(fā)病機(jī)理

中醫(yī)認(rèn)為：慢阻肺對應(yīng)的中醫(yī)診斷有肺脹、喘證、咳嗽等，其中重癥慢阻肺大多指的是肺脹?！鹅`樞·脹論》言：“肺脹者，虛滿而喘咳?！闭J(rèn)為其發(fā)病機(jī)理在于素體久病，肺氣虛弱所致。《丹溪心法·咳嗽》篇載：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血噯氣而病?！?指出肺脹與痰濁、瘀血的影響密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為本病病理性質(zhì)多屬標(biāo)實(shí)本虛、虛實(shí)夾雜，以肺、脾、腎三臟虛損為主，病理因素主要為痰濁、水飲、血瘀互為影響，間見同病。外感六淫、七情所傷、飲食、勞作過度等因素均可能誘發(fā)病情加重。王蘭娣主任認(rèn)為血瘀、痰濕是貫穿慢阻肺始終的病理產(chǎn)物，同時，又是病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。多種肺系疾患遷延失治，痰濁、血瘀壅堵，日久肺氣虧虛，成為本病的發(fā)病基礎(chǔ)[5]。

西醫(yī)認(rèn)為：慢阻肺的危險(xiǎn)因素眾多，內(nèi)源因素有：氣道高反應(yīng)、α-抗胰蛋白酶缺乏等；外源因素如：吸煙、外源刺激、職業(yè)性暴露、二手煙暴露、化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、呼吸道感染等。慢阻肺以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征。多種炎癥介質(zhì)的激活，分泌破壞肺細(xì)胞外基質(zhì)彈性蛋白酶等其他蛋白酶，抗蛋白酶失衡，破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，破壞肺部結(jié)構(gòu)，而自身免疫可促進(jìn)疾病進(jìn)展等[6]。

雖然慢阻肺的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，仍有許多人致力于中醫(yī)藥應(yīng)用于慢阻肺治療的相關(guān)機(jī)制研究，例如，中醫(yī)藥對慢阻肺免疫功能的調(diào)節(jié)作用[7,8]，中醫(yī)藥治療氣道黏液高分泌的研究[9-12]，中醫(yī)藥對肺血管重塑機(jī)制的影響[13-16]等方面。

2 中醫(yī)證候分布研究

中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會肺系病專業(yè)委員會于2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》將慢阻肺的證候分為基礎(chǔ)證和臨床常見證，基礎(chǔ)證有9種，即寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證、肺氣虛證、肺陰虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證，基礎(chǔ)證可單獨(dú)出現(xiàn)，但常常以復(fù)合形式出現(xiàn)。蘇春燕等[17]采用前瞻性研究，對59例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)機(jī)械通氣患者，進(jìn)行中醫(yī)證型、中醫(yī)證候辨證分析后發(fā)現(xiàn)：實(shí)證類15例(25.42%)，虛證類20例(33.90%)，虛實(shí)夾雜類24例(40.68%)。發(fā)現(xiàn)虛實(shí)夾雜證最多，虛證次之，實(shí)證最少。虛實(shí)夾雜類以肺脾氣虛，痰蒙神竅居多；虛證類與虛實(shí)夾雜類均有肺氣虛；實(shí)證類以痰蒙神竅和兼瘀證者占多數(shù)。實(shí)證組與虛實(shí)夾雜組APACHE Ⅱ評分均數(shù)在22分以上，而虛證組均數(shù)在14分以下，可見實(shí)證組與虛實(shí)夾雜組病情重于虛證組。

從中醫(yī)病因病機(jī)和證候分型的研究現(xiàn)狀來看，我們可推論重癥慢阻肺可能更多以實(shí)證或虛實(shí)夾雜證的形式出現(xiàn)。“虛”“痰”“瘀”則在病機(jī)轉(zhuǎn)變中扮演重要角色，并與慢阻肺進(jìn)展、加重相關(guān)。因此中醫(yī)呼吸病研究者不約而同地將主要的研究目光都集中在了“虛”“痰”“瘀”這3個方面。重視免疫功能低下這類 “虛證”在慢阻肺發(fā)生、進(jìn)展、加重中的作用，并試圖通過中醫(yī)藥改善炎癥損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能以達(dá)到緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展的目的[7,8]；從細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、黏蛋白、分子信號通路等方面探討氣道黏液高分泌機(jī)制即“痰飲”的病機(jī)演變和中藥干預(yù)的作用[9-12]；對于久病入絡(luò)、痰瘀互結(jié)的問題，無論是動物實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，均證實(shí)有益氣化瘀功效的中藥能不同程度地改善肺血管重構(gòu), 并試圖以現(xiàn)有肺血管重構(gòu)分子機(jī)制為基礎(chǔ)，從分子生物學(xué)角度探索這類藥物的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，并通過活血通絡(luò)、化痰通絡(luò)、祛瘀解毒等方法改善肺血管的重塑[13-16]。

3 中醫(yī)藥治療

由于慢阻肺的重癥大多合并不同程度的呼吸衰竭，因此中醫(yī)藥對重癥慢阻肺的治療分為單純中醫(yī)藥治療和中醫(yī)藥協(xié)助機(jī)械通氣治療2大類。根據(jù)治則不同又可分為以補(bǔ)虛為主、以祛邪為主以及兼顧扶正與驅(qū)邪三大類。

3.1 單純中醫(yī)藥治療

3.1.1 以祛邪為主進(jìn)行治療通過清熱化痰散結(jié)、活血化痰等方法祛除病邪改善癥狀和相應(yīng)指標(biāo)。汪春湖等[18]選取111例重癥肺脹患者作為研究對象，2組均給予西藥治療，其中研究組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用芩連溫膽湯與散結(jié)丸治療。結(jié)果顯示芩連溫膽湯與散結(jié)丸聯(lián)合西藥治療重癥肺脹患者療效顯著，能有效降低患者的SGRQ評分、BNP與TNF-α水平，且不良反應(yīng)少。黃青松[19]對25例AECOPD患者運(yùn)用活血化痰法進(jìn)行治療，方選葶藶大棗瀉肺湯合桂枝茯苓丸加減，試驗(yàn)結(jié)果顯示加用中藥組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)TK、血漿纖維蛋白原及D-二聚體改善均優(yōu)于對照組。

3.1.2 以補(bǔ)虛為主進(jìn)行治療朱文娟等[20]觀察人參四逆湯加減聯(lián)合呼吸支持治療危重慢阻肺呼衰患者。通過益氣溫陽、益氣固本化痰等方法改善肺通氣功能，甚或調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇功能。治療組PaCO2降低明顯，PaO2、pH有良好改善，并可提高早期COR水平，降低ACTH，調(diào)整下丘腦—垂體—腎上腺軸，改善危重慢阻肺急發(fā)呼衰應(yīng)激的影響。孫惠敏[21]采用固本養(yǎng)臟湯配合西藥治療AECOPD患者35例，2組臨床癥狀、體征均改善，但治療組對肺功能的改善明顯，有益氣固本，化痰止咳的功效。

3.1.3 兼顧扶正與驅(qū)邪通過益氣溫陽化飲、益氣通絡(luò)、通絡(luò)等方法攻補(bǔ)兼施，或改善患者肺功能、或減少炎癥反應(yīng)、或改善凝血功能。韓萍[22]觀察AECOPD患者24例在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用四逆湯合小青龍湯加減，觀察到PaO2、FEV1均顯著升高，PaCO2明顯減低，并認(rèn)為四逆湯合小青龍湯加減治療AECOPD優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。羅周群等[23]治療60例AECOPD血瘀證患者，對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療同時加用生脈注射液和丹紅注射液靜滴，結(jié)果治療組緩解率明顯高于對照組，治療后治療組FPA、t-PA、Fg及PaCO2水平低于對照組，PaO2高于對照組。并認(rèn)為益氣活血法可改善AECOPD血瘀證患者的凝血-纖溶功能而發(fā)揮治療作用。張啟發(fā)等[24]觀察80例AECOPD氣虛血瘀證患者，對照組予常規(guī)治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑黃芪湯化裁。觀察到治療組總有效率明顯高于對照組，治療組治療后CAT評分、mMRC評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清PCT和CRP均明顯低于對照組。并認(rèn)為黃芪湯化裁能夠抑制AECOPD氣虛血瘀證患者血清PCT和CRP表達(dá)，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，有助于緩解患者臨床癥狀。

3.2 中醫(yī)藥輔助機(jī)械通氣治療由于重癥慢阻肺患者病情進(jìn)展到需要機(jī)械通氣輔助呼吸的時候，患者大多都處于邪盛病進(jìn)或邪盛正虛的狀態(tài)，因此常常需要采用扶正與祛邪并用的治法，或根據(jù)邪正盛衰的情況分期辨證治療。

3.2.1 以補(bǔ)虛為主通過益氣扶正的方法協(xié)助患者盡早成功脫機(jī)，改善預(yù)后。羅祖金等[25]將60例重癥慢阻肺患者隨機(jī)分為中藥組和對照組各30例，中藥組患者鼻飼中藥補(bǔ)中益氣合劑(10 ml/次，3次/d)，對照組患者鼻飼溫開水(10 ml/次，3次/d)；補(bǔ)中益氣合劑與溫開水均給予鼻飼至拔除氣管插管為止。觀察到：中藥組有創(chuàng)通氣撤離時間顯著縮短，自主呼吸試驗(yàn)需求次數(shù)顯著降低，并認(rèn)為補(bǔ)中益氣合劑可成功改善患者呼吸及循環(huán)功能指標(biāo)，可安全應(yīng)用于輔助重癥慢阻肺患者的有創(chuàng)通氣撤離，可有效改善撤機(jī)效果，并有望改善患者整體預(yù)后。

3.2.2 以祛邪為主通過化瘀解毒的方法改善患者癥狀、呼吸狀況和炎癥指標(biāo)，減少住院時間。柏山[26]將100例重癥慢阻肺患者隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)抗感染、祛痰、吸氧、有創(chuàng)及無創(chuàng)呼吸機(jī)支持及對癥支持治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液100 ml/d，靜脈滴注，連用14 d。結(jié)果顯示：治療組總有效率顯著高于對照組，治療組平均住院日明顯少于對照組，治療組治療后3 d和7 d的體溫、白細(xì)胞總數(shù)，ICU 住院時間，PO2，SaO2，PaO2、FiO2明顯好于對照組。并認(rèn)為血必凈注射液治療重癥慢阻肺具有較好的臨床療效和安全性。

3.2.3 兼顧扶正與驅(qū)邪通過溫腎健脾、化痰活血的方法改善癥狀、縮短機(jī)械通氣時間、協(xié)助患者盡早撤機(jī)。蘇春燕等[27]采用前瞻性研究方法將AECOPD困難撤機(jī)的48例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組采用常規(guī)機(jī)械通氣撤機(jī)策略，觀察組加用溫腎健脾、化痰活血中藥湯劑治療，結(jié)果2組中醫(yī)主癥評價(jià)指標(biāo)、有創(chuàng)機(jī)械通氣時間均有顯著性差異，2組治療后血?dú)夥治?、ALB及HGB水平無顯著性差異，但部分指標(biāo)同組治療前后比較有顯著性差異。并認(rèn)為溫腎健脾、化痰活血法在AECOPD困難撤機(jī)中具有一定的應(yīng)用前景，為解決臨床撤機(jī)難題開辟了新思路。

3.2.4 分期辨證治療為了更好地根據(jù)邪氣、正氣變化情況調(diào)整治療方案，一些研究者選擇了分期辨證的治療方案，這樣更有利于對不同狀態(tài)下的機(jī)械通氣患者靈活應(yīng)用。何德平等[28]將60例慢阻肺合并呼吸衰竭患者隨機(jī)分為2組,均采用有創(chuàng)機(jī)械通氣與常規(guī)西藥治療。治療組在此治療基礎(chǔ)上,上機(jī)初期辨證以痰、熱、瘀為主,治以清熱豁痰,活血開竅?？诜虮秋暅幰詼焯禍锨Ы鹑斍o湯加減，清開靈注射液、香丹注射液靜滴；通氣支持后期,辨證以氣虛或氣陰兩虛,兼有痰濁、瘀血，治以益氣養(yǎng)陰、健脾益肺、活血化瘀，口服或鼻飼湯藥以生脈散合六君子湯加減，參麥注射液、香丹注射液靜滴。療程從患者開始機(jī)械通氣至其脫機(jī)或死亡。結(jié)果證明分期辨證論治結(jié)合西藥常規(guī)治療較單純西醫(yī)治療，可降低患者VAP發(fā)生率，使患者PIC窗時間提早出現(xiàn)、有效控制肺部感染、改善肺通氣、縮短患者機(jī)械通氣時間及機(jī)械通氣后的住院時間，降低住院費(fèi)用，且未見明顯不良反應(yīng)。朱頻等[29]將 AECOPD 分 3 個階段，第一階段為病情重極，采用通腑泄熱配合機(jī)械通氣；第二階段為腑氣已通，實(shí)熱已減，注重化痰消瘀；第三階段邪雖已去，然正氣亦虧，應(yīng)扶正祛邪。通過以上情況可看出，“虛”“痰”“瘀”是貫穿重癥慢阻肺病因、病機(jī)、證候變化和辨證治療的關(guān)鍵點(diǎn)，相關(guān)的研究已展示了許多成果和很好的研究前景。進(jìn)一步圍繞這些關(guān)鍵點(diǎn)展開相關(guān)研究，有望獲得突破性的進(jìn)展。但相關(guān)臨床研究急需大樣本、多中心的臨床研究成果提供科學(xué)依據(jù)和佐證。

4 小結(jié)

綜上所述可見，常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以提高臨床療效、協(xié)助已進(jìn)行機(jī)械通氣的患者盡早成功撤機(jī)，并有入手角度多、作用靶點(diǎn)多的特點(diǎn)。但是仍存在以下問題：①重癥慢阻肺雖然病死率高、患病者眾但是研究群體特殊，容易產(chǎn)生倫理問題，需在研究時格外注意。②患者病情大多危重，病情變化快，研究難度大。③由于業(yè)界尚無統(tǒng)一入組標(biāo)準(zhǔn)，研究難以獲得業(yè)界普遍認(rèn)可，因此急需由業(yè)界信服的組織和專家制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，便于進(jìn)一步研究的開展。④臨床研究多為小樣本，單個中心的臨床觀察、研究可能存在嚴(yán)重的偏倚，因此結(jié)論難以獲得廣泛的認(rèn)可。⑤許多研究受當(dāng)?shù)氐赜?、發(fā)病特點(diǎn)的限制，局限于驗(yàn)方、單方的經(jīng)驗(yàn)研究，重復(fù)性差，不易于推廣。⑥對于病因、病機(jī)、發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一意見，相關(guān)研究深入開展難度較大。但相信通過研究者不斷地嘗試和努力，能將難題各個攻破，有更多有建設(shè)性的研究成果來服務(wù)于臨床，讓中醫(yī)藥在重癥慢阻肺的治療中發(fā)揮更好更大的作用。