白建萍，周建政

子宮肌瘤是育齡期女性最常見(jiàn)的良性腫瘤，其中黏膜下子宮肌瘤約占10%～15%。Parazzini等[1]的研究表明，黏膜下子宮肌瘤，尤其是多發(fā)性黏膜下肌瘤，會(huì)通過(guò)改變子宮腔的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)而影響胚胎植入。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，大多數(shù)流產(chǎn)都存在妊娠早期子宮肌瘤變大[2]，從而影響受精卵的著床及胚胎的正常發(fā)育。

宮腔鏡電切術(shù)是黏膜下子宮肌瘤首選的手術(shù)治療方案，手術(shù)范圍僅限于宮腔內(nèi)，一般不超過(guò)黏膜層，對(duì)子宮供血影響小，術(shù)后基本恢復(fù)宮腔正常結(jié)構(gòu)，且對(duì)卵巢功能影響小，可使生育能力得到最大限度的保留[3]。Tian等[4]的前瞻性研究顯示，與未行宮腔鏡下黏膜下子宮肌瘤電切術(shù)的患者相比，接受手術(shù)的患者術(shù)后妊娠率高達(dá)68.42%。Fortin等[5]回顧性研究也證實(shí)，與保留黏膜下子宮肌瘤的患者相比，去除黏膜下子宮肌瘤者不論是自然妊娠還是接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕的臨床妊娠率都更高。但宮腔鏡下黏膜下子宮肌瘤電切術(shù)是有創(chuàng)操作，術(shù)中需要大量的膨?qū)m介質(zhì)并有一定的膨?qū)m壓力，可能會(huì)引起子宮內(nèi)膜損傷及術(shù)后感染、粘連等并發(fā)癥，影響妊娠[6]?，F(xiàn)從術(shù)前預(yù)處理，術(shù)中減少子宮內(nèi)膜損傷，術(shù)后預(yù)防宮腔感染、宮腔粘連的發(fā)生及嚴(yán)密隨訪等幾方面進(jìn)行綜述，以期降低手術(shù)對(duì)妊娠的不利影響。

1 術(shù)前預(yù)處理

1.1 黏膜下子宮肌瘤大小 黏膜下子宮肌瘤大小是影響手術(shù)及術(shù)后妊娠的一個(gè)重要因素。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）指南將黏膜下子宮肌瘤分為：0型，完全凸向子宮腔內(nèi)（僅以蒂相連）；Ⅰ型，不足50%的瘤體位于子宮肌層內(nèi)；Ⅱ型，大于（或包含）50%的瘤體位于子宮肌層內(nèi)[7]。當(dāng)0型黏膜下子宮肌瘤直徑小于1.5 cm時(shí)，由于術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)小，可于門(mén)診行宮腔鏡操作去除[8]；當(dāng)優(yōu)先考慮妊娠的婦女存在≥1個(gè)且直徑≥1.5 cm的無(wú)癥狀黏膜下肌瘤時(shí)，建議行宮腔鏡下黏膜下子宮肌瘤電切術(shù)[9]。另有研究顯示，如果存在單發(fā)黏膜下子宮肌瘤且直徑＜2 cm，其不會(huì)對(duì)IVF-ET產(chǎn)生影響，但如果＞2 cm，活體出生的概率較低 （較對(duì)照組OR=0.57，95%CI：0.36～0.89，P=0.013）[10]。當(dāng)0型黏膜下子宮肌瘤直徑＞5 cm時(shí)，需分次手術(shù)或行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)前需預(yù)處理縮小黏膜下子宮肌瘤。對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型黏膜下子宮肌瘤直徑＜5 cm者，也可選擇宮腔鏡電切術(shù)，但對(duì)于有生育要求的患者應(yīng)注意保護(hù)肌瘤周邊的正常子宮內(nèi)膜；而當(dāng)Ⅱ型黏膜下子宮肌瘤位置較深、體積較大時(shí)，為減少手術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜及肌層損傷，腹腔鏡手術(shù)更為適宜，不在本文研究范圍，故不予贅述。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）是常用的縮小黏膜下子宮肌瘤的藥物之一。有研究顯示在實(shí)施宮腔鏡手術(shù)前3～6個(gè)月內(nèi)使用GnRHa，會(huì)使肌瘤體積減少30%～65%，癥狀顯著改善[11]。Zhang等[12]的研究也證實(shí)，術(shù)前使用GnRHa可減小黏膜下子宮肌瘤大小，增加經(jīng)陰道手術(shù)的可能性。此外GnRHa還可使子宮內(nèi)膜變薄，使手術(shù)視野清晰，手術(shù)時(shí)間縮短，減少子宮內(nèi)膜損傷，同時(shí)減少術(shù)中液體吸收，防止機(jī)體稀釋性低鈉血癥的發(fā)生，手術(shù)更安全。目前對(duì)于縮小黏膜下子宮肌瘤大小，推薦療程一般為2～3個(gè)月，最多6個(gè)月。如療程超過(guò)6個(gè)月，由于低雌激素癥狀嚴(yán)重需反向添加雌激素以避免骨質(zhì)疏松，此外停藥后需盡早手術(shù)，避免隨著卵巢功能的恢復(fù)，黏膜下子宮肌瘤反彈至用藥前的大小。

醋酸烏利司他（UPA）也被證實(shí)具有縮小黏膜下子宮肌瘤的功效[13]。UPA是唯一已被特別批準(zhǔn)用于治療子宮肌瘤的選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM）[14]。Donnez等[15]的研究顯示用UPA 5 mg/d或10 mg/d共3個(gè)月，通?？墒鼓[瘤體積減少35%，并且在重復(fù)3個(gè)月的療程后，可使腫瘤體積減少到50%，此結(jié)果僅限于所研究的小樣本實(shí)驗(yàn)。Kim等[16]的一項(xiàng)比較UPA與GnRHa的療效和不良反應(yīng)的臨床試驗(yàn)顯示，雖然GnRHa減小肌瘤體積的作用更顯著，但UPA對(duì)女性低雌激素癥狀，如潮熱、骨質(zhì)丟失、煩躁等方面影響較小。目前有關(guān)抗孕激素治療子宮平滑肌瘤的最大問(wèn)題是子宮內(nèi)膜中雌激素作用不受抑制從而增加子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，米非司酮也可用于縮小黏膜下子宮肌瘤大小。米非司酮為抗孕激素制劑，與孕激素受體高度結(jié)合后，能夠改變受體結(jié)構(gòu)，從而阻止孕酮與孕激素受體結(jié)合，進(jìn)而阻止孕激素促進(jìn)子宮肌瘤的作用[17]。雖在縮小肌瘤方面作用稍遜于GnRHa，但由于其價(jià)廉、不良反應(yīng)較少，也得到臨床使用。Meta分析顯示，米非司酮5～25 mg/d共3個(gè)月，可明顯縮小黏膜下子宮肌瘤大小，該文獻(xiàn)還指出5 mg/d和10 mg/d在縮小黏膜下子宮肌瘤方面無(wú)明顯差異，但5 mg/d陰道點(diǎn)滴狀出血較多見(jiàn)，而米非司酮10 mg治療黏膜下子宮肌瘤3個(gè)月未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜不典型增生[18]。我國(guó)目前推薦米非司酮用于治療黏膜下子宮肌瘤時(shí)的用量為10 mg/d，療程為3個(gè)月，但長(zhǎng)時(shí)間使用米非司酮的安全性仍需進(jìn)一步研究。

1.2 軟化及擴(kuò)張宮頸 米索前列醇是前列腺素E1的合成類似物，被用于術(shù)前軟化宮頸。米索前列醇既可利于擴(kuò)宮棒擴(kuò)張宮頸，減少因生硬擴(kuò)張和牽拉而導(dǎo)致的宮頸機(jī)能不全，還可減少術(shù)中出血，但過(guò)量使用或放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則會(huì)使宮頸過(guò)度松弛，造成膨?qū)m不理想，術(shù)野不清，手術(shù)操作困難甚至失敗。Hwang等[19]研究證實(shí)，術(shù)前8 h陰道給予200 μg米索前列醇效果更佳。此外，卡前列素氨丁三醇是前列腺素F2α的類似物，目前也有臨床使用，即術(shù)前2 h肌內(nèi)注射100μg，效果較好，但由于價(jià)格昂貴，使用受限，其有效性及安全性需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

Hua等[20]的研究表明，當(dāng)黏膜下子宮肌瘤宮腔部分＞1.5 cm時(shí)，建議在手術(shù)前進(jìn)行宮頸擴(kuò)張，特別是未產(chǎn)婦。腎上腺素也被用于術(shù)前宮頸輔助擴(kuò)張。Wood等[21]研究表明，宮腔鏡手術(shù)前給予宮頸部位注射腎上腺素（60 mL鹽水：20 U腎上腺素），可減少術(shù)中出血，促進(jìn)宮頸擴(kuò)張，從而縮短手術(shù)時(shí)間。

2 術(shù)中減少子宮內(nèi)膜損傷

子宮內(nèi)膜功能正常是宮腔鏡手術(shù)后受精卵成功著床的關(guān)鍵因素。宮腔鏡電切術(shù)中膨?qū)m介質(zhì)、膨?qū)m壓力及手術(shù)時(shí)間等因素均可能影響子宮內(nèi)膜的功能，控制這些因素、減少對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷利于再次妊娠。

2.1 膨?qū)m介質(zhì) 膨?qū)m介質(zhì)通過(guò)介質(zhì)本身對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激、術(shù)中細(xì)胞縫隙吸收所引起的子宮內(nèi)膜及肌層細(xì)胞機(jī)械性損傷、術(shù)后介質(zhì)吸收過(guò)多引起機(jī)體稀釋性低鈉血癥、甚至危及患者生命等方面影響日后的妊娠。非電解質(zhì)（1.5%甘氨酸、3%山梨糖醇和0.5%甘露醇等）作為膨?qū)m介質(zhì)進(jìn)行單極電手術(shù)，手術(shù)過(guò)程中視覺(jué)清晰，但常會(huì)引起機(jī)體流體過(guò)載，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥，甚至危及生命；CO2也可用作膨?qū)m介質(zhì)，但由于其較空氣更易溶于血液，氣體栓塞的發(fā)生率較高。對(duì)于電解質(zhì)如氯化鈉溶液和非電解質(zhì)如葡萄糖兩類介質(zhì)，有研究指出，較術(shù)中使用葡萄糖，使用0.9%氯化鈉溶液介質(zhì)時(shí)，因含有電解質(zhì)，術(shù)畢低鈉血癥的發(fā)生率較低且對(duì)子宮內(nèi)膜損傷較小[22]。故目前臨床推薦膨?qū)m介質(zhì)為0.9%氯化鈉溶液。

2.2 宮腔壓力 其對(duì)子宮內(nèi)膜的影響更多的是壓力過(guò)大所造成的子宮內(nèi)膜機(jī)械性損傷。研究指出，當(dāng)宮腔壓力＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，膨?qū)m液不會(huì)溢入輸卵管，進(jìn)而引起盆腔炎性疾病，導(dǎo)致輸卵管性不孕，但視野暴露不清晰；當(dāng)宮腔壓力＞160 mmHg時(shí)，膨?qū)m液能夠進(jìn)入子宮內(nèi)膜，通過(guò)機(jī)械性擴(kuò)張損傷子宮內(nèi)膜；當(dāng)宮腔壓力介于60～75 mmHg時(shí)，則能夠有效促使宮腔處于膨脹，而充分顯露雙側(cè)子宮角的宮腔壓力則必須介于100～110 mmHg。目前綜合考慮多種因素，臨床常將膨?qū)m壓力設(shè)定于80～100 mmHg，既能減少對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷，又能高效完成手術(shù)。

2.3 手術(shù)時(shí)間 手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面與膨?qū)m介質(zhì)接觸時(shí)間延長(zhǎng)、出血量增多及麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而增加術(shù)后宮腔感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出，微創(chuàng)手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)與術(shù)后宮腔感染及宮腔粘連等的發(fā)生呈正相關(guān)[23]。Vilos等[24]的研究表示，減少宮腔鏡抽離宮頸的時(shí)間，可縮短手術(shù)時(shí)間，進(jìn)而減少膨?qū)m液吸收過(guò)多等不良反應(yīng)。目前此方面研究較少，臨床推薦當(dāng)灌流液吸收的平均速度10～30 mL/min時(shí)，需將手術(shù)時(shí)間控制在1 h以內(nèi)。

3 術(shù)后干預(yù)

宮腔鏡電切術(shù)最常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥為宮腔粘連，通常發(fā)生于子宮內(nèi)膜基底層的損傷后，其特征在于子宮內(nèi)膜纖維化[25]。宮腔粘連可引起妊娠率降低（22.5%～33.3%）和產(chǎn)科并發(fā)癥（如自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒先露異常、前置胎盤(pán)和圍生期出血）發(fā)生率升高[26]。目前可通過(guò)以下措施預(yù)防宮腔粘連的發(fā)生。

3.1 宮腔內(nèi)凝膠 其一方面可通過(guò)抑制炎性細(xì)胞的激活和聚集以減少創(chuàng)面的滲出，另一方面可抑制成纖維細(xì)胞生成，減少膠原蛋白的形成，進(jìn)而減少瘢痕的形成。通過(guò)透明質(zhì)酸縮合獲得的自交聯(lián)透明質(zhì)酸（ACP）凝膠是一種可重吸收的藥物，可應(yīng)用于子宮腔以預(yù)防宮腔粘連，注入宮腔后約7 d ACP被完全吸收。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，宮腔操作后應(yīng)用ACP，宮腔粘連的發(fā)生率和嚴(yán)重程度降低，平均粘連評(píng)分降低，中度至重度宮腔粘連均降低[27]。但也有薈萃分析指出，由于納入相關(guān)研究的證據(jù)級(jí)別太低，有待進(jìn)一步高質(zhì)量研究的證實(shí)[28]。

3.2 宮內(nèi)節(jié)育器（IUD） 目前對(duì)術(shù)后預(yù)防宮腔粘連放置IUD的觀點(diǎn)不一致。支持者認(rèn)為IUD可防止創(chuàng)面貼附，進(jìn)而防止粘連的發(fā)生。有文獻(xiàn)指出，術(shù)后放置IUD術(shù)后妊娠率和活產(chǎn)率可達(dá)47.2%和28.0%[29]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也表明，與使用透明質(zhì)酸凝膠相比，宮內(nèi)球囊和IUD在預(yù)防宮腔粘連再形成方面更有效[30]。但反對(duì)者指出，放置IUD會(huì)引起宮腔過(guò)度的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起宮腔感染[31]。故放置IUD的有效性和安全性需進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

3.3 Foley導(dǎo)管、宮腔內(nèi)球囊 宮腔內(nèi)放置Foley導(dǎo)管及球囊，是通過(guò)屏障作用防止創(chuàng)面貼附，從而預(yù)防宮腔粘連的發(fā)生。研究表明，單獨(dú)使用Foley導(dǎo)管和宮腔內(nèi)球囊可能在二級(jí)預(yù)防方面比IUD更有效[32]。Lin等[30]研究還證明，與放置IUD相比，宮腔內(nèi)球囊可降低術(shù)后粘連的發(fā)生。但是該方法也存在相應(yīng)的弊端，如由于宮腔內(nèi)球囊與宮腔形態(tài)不完全相同，很難完全阻隔創(chuàng)面的接觸，球囊內(nèi)氣體或液體的量掌握不當(dāng)所導(dǎo)致的宮腔壓力過(guò)大，以及球囊壓迫時(shí)間過(guò)久所引起的子宮內(nèi)膜缺血性壞死等。目前臨床推薦，宮腔內(nèi)球囊液體或氣體量≤5 mL，放置時(shí)間5～7 d。

3.4 藥物治療

3.4.1 抗生素治療慢性子宮內(nèi)膜炎是宮腔鏡手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜成熟延遲，從而引起胚胎著床時(shí)的異步性。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，宮腔鏡術(shù)后非慢性子宮內(nèi)膜炎組的妊娠率和活產(chǎn)率均高于慢性子宮內(nèi)膜炎組（42.7%vs.31.5%，26.9%vs.17.9%）[33]。另一項(xiàng)關(guān)于慢性子宮內(nèi)膜炎治療對(duì)反復(fù)植入失敗婦女IVF的影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中指出，慢性子宮內(nèi)膜炎治療可改善反復(fù)植入失敗患者的IVF結(jié)局[34]。宮腔鏡術(shù)后使用抗生素是可預(yù)防感染進(jìn)而預(yù)防觸發(fā)粘連形成的炎癥反應(yīng)，恢復(fù)正常子宮內(nèi)膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)和改善子宮內(nèi)膜容受性[35]。有針對(duì)性的抗生素（對(duì)抗革蘭陰性或細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌）治療可以有效地起到預(yù)防作用[36]。

3.4.2 激素治療激素療法（雌激素或雌激素+孕激素）在預(yù)防粘連形成中的應(yīng)用，是基于其可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及再生，修復(fù)創(chuàng)面。文獻(xiàn)報(bào)道所用雌激素的劑量差異很大，范圍從雌二醇2～12 mg/d不等。Guo等[37]前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究比較了宮腔鏡術(shù)后給以2種不同劑量（2 mg/d和6 mg/d）的雌二醇在預(yù)防宮腔粘連形成方面的療效，結(jié)果顯示2種劑量對(duì)月經(jīng)方式改變及宮腔粘連發(fā)生率的影響無(wú)明顯差異，但高劑量的雌激素較易引起惡心、腹脹甚至血栓形成，故目前多推薦的方案是口服雌二醇2 mg持續(xù)21 d，而后在激素治療的最后10 d每天加用孕激素（如20 mg地屈孕酮或100 mg黃體酮）。

4 術(shù)后隨訪

有關(guān)隨訪的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Chen等[38]在研究治療宮腔鏡電切術(shù)后影響生育的因素中發(fā)現(xiàn)，不孕組患者相比妊娠組有更長(zhǎng)的病程（12.45個(gè)月 vs.5.01個(gè)月，P=0.037，OR=2.335，95%CI：1.051～5.186），可能早期愈合為膜性改變，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，愈合組織會(huì)纖維化、致密及血管化，從而影響妊娠。美國(guó)婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（AAGL）推薦，術(shù)后2～3個(gè)月進(jìn)行宮腔形態(tài)的評(píng)估[39]，也有術(shù)后1周或1個(gè)月進(jìn)行宮腔形態(tài)評(píng)估[40]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，術(shù)后2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行2次宮腔鏡檢查可能會(huì)提高累積妊娠率和活產(chǎn)率[41]。故對(duì)于有意向妊娠的育齡期婦女建議術(shù)后增加隨訪次數(shù)，術(shù)后1～2個(gè)月（即增生初期）行宮腔鏡檢查，無(wú)異常后應(yīng)盡早妊娠。

綜上，宮腔鏡黏膜下子宮肌瘤電切術(shù)，因其安全可靠、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥少，是黏膜下子宮肌瘤的首選治療方法，但由于其本身是一種創(chuàng)傷性操作，不可避免地會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的損傷及術(shù)后的宮腔粘連、盆腔感染等。故對(duì)有生育要求的育齡期婦女，通過(guò)術(shù)前的預(yù)處理、術(shù)中仔細(xì)操作減少子宮內(nèi)膜損傷、術(shù)后通過(guò)有針對(duì)性的口服抗生素預(yù)防盆腔感染及各種干預(yù)措施預(yù)防宮腔粘連，術(shù)后嚴(yán)密隨訪降低宮腔感染及粘連的發(fā)生率，可以提高患者的術(shù)后妊娠率。