趙海君，盧靜，張皙卉，邢曉媛

45，X/46，XY是一種罕見的性染色體異常嵌合導(dǎo)致性腺發(fā)育異常的疾病。主要與Y染色體微缺失、性別決定基因SRY以及其他性別決定基因的突變或調(diào)節(jié)異常有關(guān)[1]。臨床表現(xiàn)為從女性生殖器模糊到男性無精子癥等一系列癥狀和體征。外周血染色體核型中異常核型嵌合比例與臨床表現(xiàn)之間沒有明顯相關(guān)性，文獻(xiàn)很少報(bào)道45，X/46，XY嵌合型患者具有生育能力。本文就臨床上發(fā)現(xiàn)的1例45，X/46，XY嵌合型性腺發(fā)育不良女性患者予以詳細(xì)報(bào)道，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以增加對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者 19歲，社會性別為女性，未婚，因原發(fā)閉經(jīng)、咨詢婚姻生育問題，于2018年8月6日就診。患者于1998年出生，陰道順產(chǎn)。出生時(shí)母親年齡26歲。本次妊娠為母親在服裝廠車間工作1年后自然妊娠，妊娠前后未補(bǔ)充葉酸。早孕期（停經(jīng)30～40 d）曾有感冒發(fā)熱用藥史（具體不詳）。孕4個月余至分娩均在煤廠工作。孕期于當(dāng)?shù)貍€體門診定期檢查，孕4個月余曾咨詢B型超聲（B超）醫(yī)師胎兒性別，未告知，但告知胎兒外生殖器未見明顯異常。后足月于家中分娩，出生體質(zhì)量約2～2.5 kg。約7歲時(shí)發(fā)現(xiàn)身材矮小，7～8歲身高僅似4～5歲幼兒，訴語言、運(yùn)動、智力等與同齡人類似。15～16歲約1米高，近2年（17～19歲）身高有增長?，F(xiàn)身高148.5 cm，體質(zhì)量43.5 kg。上學(xué)至19歲，中專學(xué)歷。至今無月經(jīng)來潮，擬結(jié)婚面臨生育問題前來就診。家族史：患者父母及1個弟弟均身體健康，弟弟染色體正常。否認(rèn)父母近親結(jié)婚，否認(rèn)家族類似病史及其他遺傳病史。查體：后發(fā)際線低，眉毛頭發(fā)濃密，頸部略短，伴不明顯之頸蹼，雙耳部位均見多個耳前耳贅；雙乳房及乳頭未發(fā)育，前胸腹部及背部上方可見多發(fā)痣；手指長，骨節(jié)明顯，無手掌肥厚及手指短粗現(xiàn)象，輕度肘外翻。婦科查體示：女性外陰，幼稚型，淺粉色，無明顯色素沉著，陰蒂偏大，陰毛稀疏，僅位于雙側(cè)大陰唇處，陰阜處未見陰毛發(fā)育，小陰唇偏小，陰道外口小，稍潮紅，長約7 cm，子宮體小。肛診示：盆腔空虛，中央可觸及一橫行皺褶。

輔助檢查：抗苗勒管激素（AMH）0.597 ng/mL。性激素：卵泡刺激素（FSH）59.49 mIU/mL，黃體生成激素（LH）25.48 mIU/mL，雌二醇（E2）34.74 pg/mL，睪酮（T）0.699 ng/mL，孕酮（P）1.352 ng/mL，垂體泌乳素（PRL）435.61μIU/mL。腹部超聲：盆腔內(nèi)可見似子宮體回聲，大小約2.1 cm×1.1 cm×0.9 cm，輪廓清，肌壁回聲均勻，內(nèi)膜顯示不清，考慮始基子宮，未探及雙側(cè)卵巢回聲。中下腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：子宮體積明顯小，兩側(cè)附件區(qū)顯示欠清，中下腹未見明顯異常。盆腔磁共振成像（MRI）：女性生殖系統(tǒng)畸形，掃描范圍內(nèi)見左腎囊腫。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)G顯帶分析，分辨率為320～400條帶水平，染色體核型為45，X[40]/46，XY[20]（見圖1、圖2）。

圖1 45，X染色體核型圖

手術(shù)治療：2018年12月14日行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見盆腔中央條索狀肌性結(jié)構(gòu)，長5 cm，中間稍增粗寬約1.5 cm，緊貼盆壁向兩側(cè)延伸，似輸卵管樣結(jié)構(gòu)，分別長6 cm，末端似小傘樣結(jié)構(gòu)。左側(cè)可見一長條形性腺樣結(jié)構(gòu)，約2 cm×0.3 cm，灰白色。右側(cè)可見一似性腺結(jié)構(gòu)，約1 cm×1 cm×0.8 cm，部分淡黃色，部分灰白色。行腹腔鏡下始基子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件（性腺？）切除術(shù)。術(shù)中沿闊韌帶電凝并切除條索狀肌性結(jié)構(gòu)，未見明顯的宮頸結(jié)構(gòu)。標(biāo)本肉眼所見：始基子宮？1.5 cm×1 cm。左側(cè)長條形性腺樣結(jié)構(gòu)2 cm×0.3 cm，灰白色。右側(cè)性腺1 cm×1 cm×0.8 cm，部分灰白色，部分淡黃色，縱行切開見其內(nèi)為質(zhì)軟淡粉色疏松結(jié)構(gòu)。術(shù)后病理：可見輸卵管、卵巢組織；局灶肌層增厚，腔內(nèi)無上皮，可疑始基子宮。免疫組織化學(xué)：CD117（+），甲胎蛋白（AFP，-），CD30（+），上皮膜抗原（EMA，-），Ki67（-），婆羅雙樹樣基因4（SALL4，-），胎盤堿性磷酸酶（PLAP，局灶+），OCT3/4（+），D2-40（-）。診斷為45，X/46，XY混合性性腺發(fā)育不良。術(shù)后給予雌激素對癥治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育，適當(dāng)補(bǔ)充鈣等預(yù)防骨質(zhì)疏松，并積極預(yù)防其他并發(fā)癥?；颊哂幸欢ǔ潭鹊年幍腊l(fā)育，婚后可完成正常的性生活，但由于卵巢生殖功能喪失，一般不能完成生育功能。

2 討論

圖2 46，XY染色體核型圖

2.1 45，X/46，XY臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制 性染色體異常是導(dǎo)致人類胚胎性分化異常的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，大約占41%，45，X/46，XY嵌合體導(dǎo)致的性腺發(fā)育不良在臨床較少見，發(fā)病率為1/50 000～1/100 000，表現(xiàn)為不同程度的性發(fā)育異常及身材矮小[2]。45，X/46，XY混合性性腺發(fā)育不良患者診斷年齡相差很大，從產(chǎn)前到成人不等。在青春期就診的原因主要是原發(fā)性閉經(jīng)和青春期延遲，在成年人主要是繼發(fā)性閉經(jīng)或不孕[3]?；颊呖梢员憩F(xiàn)為女性也可為男性，女性患者常有外生殖器幼稚、身材矮小，男性患者一般為無精子癥[4]。臨床表現(xiàn)為Turner綜合征的患者中約2%～5%核型為45，X/46，XY[5]。

45，X/46，XY嵌合體患者因體內(nèi)含有Y染色體的細(xì)胞株，外生殖器可以表現(xiàn)為不同程度的男性化或女性外觀。45，X/46，XY嵌合體的形成與胚胎早期細(xì)胞分裂過程中Y染色體的不分離有關(guān)[6]。本例患者外生殖器發(fā)育幼稚，陰蒂偏大，考慮發(fā)育過程中可能受到過促使向男性表型發(fā)育的因素影響。

如果出現(xiàn)SRY基因變異失活也會導(dǎo)致原始性腺不能分化為睪丸，外生殖器表現(xiàn)為女性外觀。文獻(xiàn)報(bào)道，45，X/46，XY患者的Y染色體存在缺失或重復(fù)等異常[7-8]。45，X細(xì)胞株缺少第2條X染色體，可致卵巢不能充分發(fā)育而出現(xiàn)條索狀性腺。本例患者可見始基子宮，未發(fā)現(xiàn)明顯卵巢回聲。

X染色體上存在決定身高的矮小同源盒基因（SHOX），位于Xp11～Xp22區(qū)域。如果所在染色體片段單體、部分單體或缺失，可導(dǎo)致SHOX基因單倍劑量不足或缺乏，而嵌合體患者的嵌合比例不同也會影響SHOX基因表達(dá)，患者可出現(xiàn)身材矮小、骨骼畸形等癥狀[9-11]。本例患者身材偏矮小，不到150 cm，且有輕度肘外翻。

2.2 45，X/46，XY與性腺惡變 45，X/46，XY性腺發(fā)育不良患者因體內(nèi)含有Y染色體，需警惕性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率約為15%～20%[12]，主要是性腺母細(xì)胞瘤。董紅等[13]報(bào)道了6例45，X/46，XY女性患者，B超未見子宮或始基子宮，雙側(cè)卵巢顯示不清，行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，2例病理提示為性腺母細(xì)胞瘤。范舒旻等[14]也報(bào)道了10例45，X/46，XY患者，其中5例為女性，5例為男性。5例女性患者中有3例超聲未探及雙側(cè)卵巢，但活檢病理仍發(fā)現(xiàn)1例為雙側(cè)睪丸發(fā)育不良，且一側(cè)睪丸局部為性腺母細(xì)胞瘤。因此超聲未探及卵巢者仍不能除外性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)。對于本例患者，雖然腹部CT和盆腔超聲均未發(fā)現(xiàn)睪丸或類似的組織，但仍不能完全除外性腺惡變可能，因此建議患者進(jìn)一步剖腹探查，活檢病理未發(fā)現(xiàn)惡變。

2.3 45，X/46，XY生育問題 45，X/46，XY嵌合體患者由于性腺發(fā)育不良，常常不具有生育功能。文獻(xiàn)報(bào)道此類患者若為男性，常常表現(xiàn)為無精子癥，不具有生育能力[15]，少部分表現(xiàn)為少弱精子癥，偶有報(bào)道45，X/46，XY患者自然生育，后代均正常[16]。表型為女性的45，X/46，XY患者自然受孕率很低（2%～8%），患者一般有原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)，且絕大多數(shù)會發(fā)展為卵巢衰竭[17]。在卵巢功能尚存時(shí)采取卵巢組織冷凍或可為此類患者保存生育力的一種嘗試。

綜上所述，45，X/46，XY嵌合體所致性腺發(fā)育不良可導(dǎo)致女性嚴(yán)重的性腺發(fā)育異常及身材矮小等，且有性腺組織惡變風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚無根治方法，因此提倡優(yōu)生優(yōu)育，做好產(chǎn)前診斷，盡可能早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，改善癥狀，預(yù)防惡變，改善患者生活質(zhì)量。未來隨著病例數(shù)量的積累和檢測技術(shù)的發(fā)展，會增加對45，X/46，XY嵌合體發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療和遺傳等方面的了解，從而做出對此類患者更好的診療和預(yù)防措施。