洪德飛

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 普外科，浙江 杭州 310000）

膽囊癌總體預(yù)后差，為貫徹膽囊癌預(yù)防為先的策略，提高膽囊癌早期診斷率和總體治療效果，改善我國膽囊癌總體預(yù)后，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會膽道外科醫(yī)師委員會制定了2019版的《膽囊癌診斷和治療指南》[1]。

2019版指南從七個方面對膽囊癌的預(yù)防、診治進(jìn)行了全面系統(tǒng)地精要論述[1]：（1）膽囊癌發(fā)病危險因素及可能相關(guān)因素；（2）膽囊癌TNM分期、病理學(xué)類型及臨床分型；（3）診斷依據(jù)；（4）膽囊癌術(shù)前與術(shù)中評估；（5）膽囊癌外科治療；（6）膽囊癌非手術(shù)治療；（7）隨訪。

本次指南提出膽囊癌的的危險因素包括明確危險因素和可能危險因素[1-2]。明確危險因素包括膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、“保膽取石”術(shù)后膽囊。和以往相比，本次指南首次明確把“保膽取石”術(shù)后膽囊作為膽囊癌的高危因素，認(rèn)為保膽取石后的膽囊，致結(jié)石形成的危險因素和膽囊炎癥未消除，“保膽取石”術(shù)是不科學(xué)不規(guī)范的治療手段?？赡艿奈ｋU因素包括先天性胰膽管匯合異常、膽囊腺肌癥等。指南同時明確對伴有膽囊癌危險因素的膽囊良性疾病患者，應(yīng)擇期行膽囊切除術(shù)。若不手術(shù)者，應(yīng)每3個月到大型醫(yī)院肝膽胰外科或普通外科就診，行超聲和腫瘤標(biāo)志物等檢查，并進(jìn)行密切隨訪。對膽囊癌危險因素的論述必須從預(yù)防膽囊癌的角度高度重視，因為和其他消化道惡性腫瘤相比，中晚期膽囊癌預(yù)后較差，早期膽囊癌診斷率非常低，但膽囊癌的發(fā)生有明確的病因，而這些誘發(fā)膽囊癌的膽囊良性疾病通過超聲就能獲得診斷，通過膽囊切除術(shù)就能干預(yù)，因此，只要醫(yī)護(hù)人員和膽囊良性疾病患者高度重視，膽囊癌的發(fā)生率是可以顯著下降的。指南引導(dǎo)膽囊良性疾病患者到大型醫(yī)院的專科進(jìn)行檢查和隨訪，有利于科學(xué)的決策，減少誤導(dǎo)。

膽囊癌的臨床分期和分型。本次指南繼續(xù)推薦使用AJCC和UICC聯(lián)合發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)，因為該分期提供了膽囊癌臨床病理學(xué)診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對膽囊癌的局部浸潤深度、鄰近器官侵犯程度、門靜脈和肝動脈受累情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理學(xué)因素給予了全面評估，有助于評估膽囊癌的可切除性、選擇治療方法及判斷預(yù)后，對臨床工作有較大的指導(dǎo)意義。新版分期主要變動在于：（1）對T2期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，將腹腔側(cè)腫瘤分期定義為T2a期，肝臟側(cè)為T2b期。（2）按轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目劃分N分期，1～3枚淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移定義為N1期，≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為N2期；為了準(zhǔn)確判斷N分期，建議最少檢出淋巴結(jié)數(shù)目為6枚。新的分期更符合臨床實際，更能夠指導(dǎo)臨床診療。

中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道學(xué)組在國際上領(lǐng)先提出膽囊癌的臨床分型。指南中建議T2期及以上膽囊癌根據(jù)腫瘤起源部位及侵犯方向分為4型[1]。（1）I型：腹腔型；T2期腫瘤位于腹腔游離側(cè)，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯鄰近器官或結(jié)構(gòu)；（2）II型：肝臟型；T2期腫瘤位于肝臟側(cè)，T3期穿透漿膜，侵犯肝臟，未侵犯鄰近器官或結(jié)構(gòu)；（3）III型：肝門型；T2期包括頸部及膽囊管癌，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯膽管和（或）肝門血管結(jié)構(gòu)；（4）IV型：混合型；T2期腫瘤為彌漫性浸潤，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，既可侵犯肝臟，同時可侵犯一個或以上鄰近器官或結(jié)構(gòu)。國內(nèi)多中心回顧性研究已顯示膽囊癌不同臨床分型與T分期、N分期、血管侵犯及神經(jīng)浸潤等腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)；不同臨床分型患者根治性切除術(shù)后中位生存時間具有顯著性差異，因此指南首先提出根據(jù)AJCC或UICC聯(lián)合發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)結(jié)合不同的臨床分型制定科學(xué)的治療策略。

膽囊癌的早期沒有癥狀和特異性腫瘤標(biāo)志物篩查，預(yù)防和提高早期診斷率的唯一策略是轉(zhuǎn)變固定思維，對每一例膽囊良性疾病（膽囊結(jié)石、膽囊息肉、膽囊腺肌癥、膽囊炎等）都要警惕是否有癌變可能。詳細(xì)詢問病史和B超篩查，有高危因素者及時實施“膽囊切除術(shù)”，術(shù)前選擇性CT或MRI增強檢查或超聲內(nèi)鏡等影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢查，而不應(yīng)滿足于B超檢查而快節(jié)奏實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)。

膽囊癌術(shù)前與術(shù)中評估：膽囊癌病情評估內(nèi)容包括術(shù)前TNM分期評估；術(shù)中再次評估其分期及可切除性，旨在選擇合適的治療策略。術(shù)前評估仍主要借助于CT、磁共振、PET等影像學(xué)手段。術(shù)中評估依據(jù)術(shù)中超聲、診斷性腹腔鏡探查、剖腹探查結(jié)合可疑轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)快速冰凍切片、淋巴結(jié)活檢等進(jìn)行評估。16組淋巴結(jié)陽性可作為放棄根治術(shù)的依據(jù)；對于術(shù)前評估為T3期及以上分期的膽囊癌，因有較高概率存在腹膜和肝臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議先行腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術(shù)。膽囊癌根治性切除的條件包括：（1）R0切除為目標(biāo)的膽囊及鄰近器官癌灶切除和區(qū)域性淋巴結(jié)清掃；（2）剩余肝臟功能可代償，可保存或重建其脈管結(jié)構(gòu)；（3）患者可耐受手術(shù)創(chuàng)傷，膽囊癌的術(shù)中再次評估包括可切除性評估是非常重要的。

目前根治性切除手術(shù)仍是唯一可能治愈膽囊癌的方法。膽囊癌根治術(shù)式復(fù)雜多樣化，從Tis或T1a期的單純膽囊切除術(shù)，到無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T4期膽囊癌（M0）行聯(lián)合臟器切除及血管重建的擴大根治術(shù)。不同分期、不同臨床分型肝切除范圍和淋巴結(jié)清掃范圍不同，為實現(xiàn)規(guī)范的膽囊癌根治術(shù)，提高外科治療效果，本指南提出膽囊癌的外科治療建議在具有豐富經(jīng)驗的肝膽胰外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心完成[1]?？傮w而言，T3和T4期膽囊癌外科治療效果不理想，且手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥高，因此膽囊癌聯(lián)合臟器切除應(yīng)強調(diào)以R0切除為首要目標(biāo)，如能實現(xiàn)R0切除，可根據(jù)病情選擇創(chuàng)傷更小的術(shù)式。聯(lián)合血管切除重建的患者整體預(yù)后差，需慎重選擇。

對于肝外膽管處理，明確指出預(yù)防性肝外膽管切除并不能使患者獲益，建議術(shù)中行膽囊管切緣活檢，如膽囊管切緣為陽性，應(yīng)切除肝外膽管。膽囊管癌是一種特殊類型的膽囊癌，目前定義為腫瘤中心位于膽囊管的惡性腫瘤，膽囊管癌易侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)，預(yù)后更差。膽囊管癌手術(shù)范圍較同期膽囊底、體癌的切除范圍大，應(yīng)包括肝外膽管切除；T1b期膽囊管癌應(yīng)行肝臟楔形整塊切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)；≥T2期膽囊管癌需行右半肝或右三葉切除+肝外膽管切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

微創(chuàng)手術(shù)在膽囊癌中的應(yīng)用仍處于謹(jǐn)慎的探索期，對于T3和T4期膽囊癌不推薦行腹腔鏡或機器人手術(shù)，T1和T2期膽囊癌腹腔鏡或機器人根治術(shù)僅限于具備嫻熟腹腔鏡或機器人技術(shù)的肝膽胰外科中心作為探索性研究，其理論依據(jù)和臨床實踐表明腹腔鏡或機器人手術(shù)術(shù)中若發(fā)生膽囊破潰、膽汁泄漏以及“煙囪”效應(yīng)等，可能增加穿刺孔轉(zhuǎn)移以及腹膜播散的風(fēng)險，進(jìn)而顯著影響患者預(yù)后，如T1期膽囊癌腹腔鏡根治術(shù)中，若膽囊破潰，則預(yù)后等同于T3期[1]。

該指南首先提出“意外膽囊癌”是不規(guī)范的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語，必須予以糾正，應(yīng)遵循其他消化道實體腫瘤命名為早期、進(jìn)展期、晚期膽囊癌；或按照病理學(xué)分期TNM分期命名[1]。糾正“意外膽囊癌”的錯誤概念，規(guī)范其診斷命名對于提高膽囊癌預(yù)防意識，提高膽囊癌診治水平意義重大。其一，可以提高臨床醫(yī)師和放射科醫(yī)師對膽囊癌的警惕性，高度重視膽囊結(jié)石、膽囊息肉等良性疾病的癌變性。有高危因素者術(shù)前常規(guī)CT或MRI增強檢查，從而提高膽囊癌的術(shù)前診斷率；強化醫(yī)護(hù)人員和膽囊良性疾病患者膽囊癌預(yù)防意識，及時外科治療潛在癌變風(fēng)險的膽囊良性疾病。其二，杜絕術(shù)前T2期及以上分期的膽囊癌的誤診和漏診，避免被錯誤地實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)中膽囊破損膽汁外漏，氣腹導(dǎo)致腹腔種植轉(zhuǎn)移；避免二次手術(shù)（補救性膽囊癌根治術(shù)）給患者帶來的痛苦和經(jīng)濟損失，避免二次手術(shù)窗口期腫瘤進(jìn)展，或腫瘤種植轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響膽囊癌根治術(shù)的治療效果。其三，基層醫(yī)院外科醫(yī)師并不具備規(guī)范的復(fù)雜膽囊癌根治術(shù)，避免膽囊癌因誤診為膽囊良性疾病而在基層醫(yī)院錯誤地實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)，因為術(shù)前獲得診斷后有機會轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院實施規(guī)范的膽囊癌根治術(shù)。

膽囊癌的非手術(shù)治療是目前進(jìn)展最快的治療領(lǐng)域，許多臨床研究從膽囊癌的輔助化療、一線化療，再到二線化療方面進(jìn)行了探索，改變了膽囊癌的治療現(xiàn)狀，特別是膽囊癌的分子靶向治療、免疫治療聯(lián)合化療等聯(lián)合方案取得了令人鼓舞的結(jié)果，因此對進(jìn)展期膽囊癌必須強化綜合治療的理念，鼓勵開展多中心前瞻性系統(tǒng)治療的臨床研究。

歸納本次指南重點：（1）膽囊癌的治療需遵循預(yù)防為先的策略，進(jìn)行膽囊癌預(yù)防知識的科學(xué)普及，對膽囊良性疾病患者加強隨訪工作，對潛在膽囊癌高危因素的膽囊良性疾病患者及時實施“膽囊切除術(shù)”。明確“保膽取石術(shù)”是不科學(xué)的治療方法，不僅術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)而且無法逆轉(zhuǎn)膽囊癌變的膽囊炎基礎(chǔ)。（2）糾正“意外膽囊癌”不規(guī)范的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語，有利于提高膽囊癌的預(yù)防意識和膽囊癌的術(shù)前診斷率，避免被錯誤地實施腹腔鏡膽囊切除術(shù)和避免二次手術(shù)（補救性膽囊癌根治術(shù)）的負(fù)面效應(yīng)，從而提高膽囊癌外科治療效果；（3）膽囊癌根治術(shù)式復(fù)雜多樣，指南提出應(yīng)根據(jù)不同分期結(jié)合不同臨床分型實施規(guī)范的膽囊癌根治術(shù)，因此建議在具有豐富經(jīng)驗的肝膽胰外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心完成，從而提高外科治療效果。（4）外科醫(yī)師必須樹立腫瘤學(xué)治療理念，對進(jìn)展期膽囊癌結(jié)合化療、放療、靶向和免疫治療，從而改善膽囊癌的預(yù)后。