王向，張永杰

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 膽道二科，上海 200438）

根據(jù)GLOBOCAN流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2018年全球約有219 420例膽囊癌新發(fā)病例，占所有癌種的1.2%。其中，約165 000例死亡，占所有癌種的1.7%[1]。我國(guó)的膽囊癌登記數(shù)據(jù)顯示，2014年全國(guó)膽囊癌新發(fā)病例約5.22萬(wàn)例，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的1.37%，居所有惡性腫瘤發(fā)病的第17位；全國(guó)膽囊癌死亡病例約3.91萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤死亡病例的1.7%，居所有惡性腫瘤死亡病例的第11位[2]。值得關(guān)注的是，有超過(guò)一半的膽囊癌是在膽囊切除術(shù)后病理檢查時(shí)才得以診斷[3]，約有0.6%的膽囊切除標(biāo)本在術(shù)后病理檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)膽囊癌變[4]，故而催生了“意外膽囊癌”一詞的出現(xiàn)，指初診為膽囊結(jié)石/息肉，但術(shù)中或術(shù)后經(jīng)病理檢查診斷為膽囊癌的特殊情形。腹腔鏡膽囊切除術(shù)近年來(lái)在各級(jí)醫(yī)院蓬勃開(kāi)展。由于許多醫(yī)師對(duì)膽囊癌變?nèi)狈杌驊?yīng)對(duì)不足，使得意外膽囊癌發(fā)病增多的問(wèn)題日益嚴(yán)峻。

1 意外膽囊癌：技術(shù)意外還是思想意外？

將膽囊切除術(shù)后才被病理證實(shí)的癌變均以“意外膽囊癌”命名有不妥之處。對(duì)“意外”一詞的理解包括三個(gè)層面：（1）技術(shù)層面的“意外”：術(shù)者術(shù)中未發(fā)現(xiàn)Tis～T1a早期膽囊癌或行術(shù)中冰凍病理未能檢出，卻在石蠟切片復(fù)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；（2）意識(shí)層面的“意外”：術(shù)前及術(shù)中評(píng)估不充分帶來(lái)的“意外”。實(shí)踐中確有醫(yī)師僅憑一張超聲報(bào)告單即實(shí)施手術(shù)，且膽囊切除在許多醫(yī)院還是日間手術(shù)，更難確保檢查仔細(xì)；在術(shù)中，有術(shù)者對(duì)厚壁、周?chē)M織界限不清的膽囊持有“膽囊炎癥重”的片面認(rèn)知，對(duì)“微創(chuàng)”手術(shù)持有執(zhí)念，對(duì)術(shù)中冰凍病理診斷重視不足或與病理科室配合度不夠，導(dǎo)致“意外”發(fā)生；（3）明明知曉的“意外”：筆者曾多次接診過(guò)外院轉(zhuǎn)診的病例，在術(shù)中已明確診斷為膽囊癌，但因無(wú)力完成膽囊癌根治性手術(shù)、亦無(wú)條件進(jìn)行術(shù)中會(huì)診，只好勉強(qiáng)完成膽囊切除甚至是膽囊次全切手術(shù)。第二、三種情況更多地來(lái)自于思想認(rèn)知的“意外”，多數(shù)是誤診或漏診了的膽囊癌，稱(chēng)其為“意外”有欠妥之處。國(guó)內(nèi)已有學(xué)者對(duì)“意外膽囊癌”命名的淵源進(jìn)行追溯剖析，認(rèn)為該命名存在濫用情形，具有極大的不規(guī)范性和危害性[5]。剖析“意外”發(fā)生的原因，最重要的環(huán)節(jié)在于術(shù)前、術(shù)中對(duì)癌變的高危預(yù)測(cè)因素進(jìn)行合理評(píng)估和判斷。

2 術(shù)前如何預(yù)防意外膽囊癌的發(fā)生？

長(zhǎng)期以來(lái)，膽囊癌變的預(yù)測(cè)像地震預(yù)測(cè)一樣令學(xué)界著迷而又難以捉摸。外科醫(yī)師不僅面臨意外膽囊癌的困局，還面臨對(duì)黃色肉芽腫性膽囊炎等良性病變實(shí)施意外擴(kuò)大手術(shù)的窘境?；诿绹?guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)/國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目（ACS-NSQIP）數(shù)據(jù)庫(kù)的意外膽囊癌研究顯示，患者年齡＞65歲、女性、術(shù)前堿性磷酸酶升高均是發(fā)生意外膽囊癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。Muszynska等[7]基于瑞典全國(guó)膽囊結(jié)石數(shù)據(jù)庫(kù)，嘗試建立了膽囊癌術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，共納入年齡、性別、膽囊炎病史和膽紅素水平4個(gè)因素，該模型較好地區(qū)分了低危、中危和高危人群。盡管目前尚缺乏準(zhǔn)確的膽囊癌變預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)，術(shù)者仍應(yīng)對(duì)膽囊癌變的臨床表現(xiàn)高危特征及形態(tài)學(xué)高危特征有充分認(rèn)知。膽囊癌變的臨床表現(xiàn)高危特征包括：高齡女性、結(jié)石/息肉時(shí)間長(zhǎng)、CA199或CEA升高等。形態(tài)學(xué)高危特征包括：膽囊壁不規(guī)則或明顯增厚、影像上有明顯強(qiáng)化或血流信號(hào)、合并膽胰管匯合異常、局部壞死、較大的單發(fā)無(wú)蒂息肉或腺瘤樣新生物等[8]。膽囊壁的強(qiáng)化較膽囊壁增厚更值得警惕。一項(xiàng)影像學(xué)研究納入了116例增強(qiáng)CT掃描，提示盡管絕大部分膽囊壁局部增厚者均為良性，但4例膽囊癌的患者均有膽囊壁強(qiáng)化[9]。在接診膽囊疾病時(shí)，術(shù)前CT或MRI檢查及仔細(xì)閱片的必要性易被忽視，而術(shù)前CA199或CEA等腫瘤指標(biāo)的價(jià)值易被高估。兩者相比，CA199的診斷特異度高于CEA（92.7%vs79.2%），但其診斷敏感度低于CEA（50%vs79.4%）[10]。對(duì)于高?；颊?，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇腹腔鏡手術(shù)并積極行術(shù)中冰凍病理檢查。此外，為急性膽囊炎患者行急診膽囊切除時(shí)，應(yīng)格外留心癌變的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 術(shù)中如何預(yù)防意外膽囊癌的發(fā)生？

術(shù)中意外膽囊癌檢出的第一關(guān)，有賴于術(shù)者敏銳的肉眼初篩。在膽囊癌發(fā)病率較低的人群中，26.6%的意外膽囊癌由術(shù)者肉眼發(fā)現(xiàn)；而在膽囊癌發(fā)病率較高人群中，49.5%的意外膽囊癌由術(shù)者肉眼發(fā)現(xiàn)[12]。術(shù)者在切除膽囊后應(yīng)剖開(kāi)膽囊對(duì)黏膜進(jìn)行全面檢視，對(duì)所遇黏膜可疑之處以及膽囊管殘端進(jìn)行縫線標(biāo)記送冰凍病理檢查。但長(zhǎng)期以來(lái)，膽囊切除后是否應(yīng)常規(guī)送病理檢查爭(zhēng)議不斷。該問(wèn)題的核心在于術(shù)者肉眼對(duì)大體標(biāo)本的評(píng)估是否足夠精確。薈萃分析結(jié)果顯示，即使術(shù)者已全面檢視，仍有約1/4的意外膽囊癌病例最終靠病理檢出。但令人慶幸的是，肉眼漏檢的病例約一半為T(mén)1a以內(nèi)癌變，此類(lèi)人群?jiǎn)渭冃心懩仪谐蚩蓾M足治療要求[12]。每例膽囊標(biāo)本都送冰凍病理的要求過(guò)于嚴(yán)苛且難以推廣實(shí)施，也增加了手術(shù)時(shí)間和病理醫(yī)師的負(fù)擔(dān)。但術(shù)者應(yīng)牢記膽囊癌變的臨床高危特征和形態(tài)學(xué)高危特征[8]，此類(lèi)高?；颊邞?yīng)及時(shí)術(shù)中送檢。病理醫(yī)師應(yīng)守好術(shù)中預(yù)防意外膽囊癌的第二關(guān)。我國(guó)的一項(xiàng)多中心橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在80例術(shù)中快速冰凍病理報(bào)告為意外膽囊癌的患者中，60例未描述具體的T分期，14例報(bào)告的T分期和術(shù)后病理不符[13]。此外，對(duì)常規(guī)切片檢出低～高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病例應(yīng)進(jìn)一步多點(diǎn)取材甚至整體取材，以免遺漏癌灶[14]。

膽囊癌T分期的精確診斷并非易事。筆者曾多次遇見(jiàn)外院病理診斷為T(mén)1a～T1b的膽囊癌，經(jīng)本院病理會(huì)診為T(mén)2～T3期膽囊癌。相比于胃腸道，膽囊壁的組織層次缺乏黏膜肌層和黏膜下層。黏膜肌層缺如增加了區(qū)分Tis和T1a膽囊癌的難度；而約有40%的膽囊黏膜可內(nèi)褶嵌入肌層形成憩室樣結(jié)構(gòu)，即羅-阿氏竇（Rokitansky-Aschoff sinus）[15]，在黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊腺肌癥等癌前病變中更為常見(jiàn)，加之膽囊的黏膜下層缺如，又增加了區(qū)分T1a和T1b膽囊癌的難度。在一項(xiàng)納入190例早期膽囊癌（≤T1b）患者的研究中，34例（17.8%）腫瘤累及羅-阿氏竇，無(wú)論是T1a還是T1b期膽囊癌，羅-阿氏竇受累者均預(yù)后明顯不佳[16]。目前，羅-阿氏竇的腫瘤病理學(xué)意義尚不明確：諸如黏膜淺層的癌細(xì)胞是否可能類(lèi)似于佩吉特樣擴(kuò)散（pagetoid spread）進(jìn)入羅-阿氏竇或肌層？該結(jié)構(gòu)形成過(guò)程本身是否與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)？均有待外科醫(yī)師及病理專(zhuān)科醫(yī)師聯(lián)手進(jìn)一步探索。

4 意外膽囊癌再次手術(shù)指征如何選擇？

單純膽囊切除的分離平面通常是在膽囊板沿著膽囊漿膜下層完成的，理論上講，只要腫瘤累及肌層即可能在膽囊床殘留癌灶。目前，中、美、韓、日等多國(guó)已發(fā)布膽囊癌的循證醫(yī)學(xué)指南，均建議對(duì)Tis～T1a的膽囊癌無(wú)需再次行手術(shù)治療，單純膽囊切除即可實(shí)現(xiàn)滿意的預(yù)后；建議對(duì)≥T1b的意外膽囊癌再次行根治性手術(shù)。再次手術(shù)的范圍包括肝門(mén)、胰周淋巴結(jié)清掃和肝臟楔形切除或IVb/V段肝切除，但相關(guān)推薦的證據(jù)級(jí)別較低且尚存爭(zhēng)議[17-20]。T2～T3期意外膽囊癌可從再次手術(shù)中獲益已有較充分的證據(jù)支持[21]，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要在于T1b期意外膽囊癌行根治性手術(shù)是否有益。我國(guó)的一項(xiàng)多中心研究納入97例T1b膽囊癌患者，結(jié)果表明膽囊切除附加淋巴結(jié)清掃或膽囊癌根治性切除均能顯著改善T1b期患者的預(yù)后[22]。來(lái)自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)亦表明，T1b期膽囊癌行根治性手術(shù)可明顯改善生存[23]。然而，來(lái)自瑞士、荷蘭及韓國(guó)的全國(guó)登記注冊(cè)研究均未能證實(shí)再次行根治性手術(shù)可明顯改善T1b期膽囊癌的預(yù)后[24-26]。因該組人群數(shù)量稀少，且數(shù)據(jù)來(lái)源均為回顧性研究，該問(wèn)題尚難確切回答。但若從腫瘤生物學(xué)行為角度考慮，T1b期膽囊癌行再次根治性手術(shù)有一定合理性。首先，臨近肝臟側(cè)的膽囊無(wú)漿膜層，腫瘤易通過(guò)膽囊靜脈（2～20條）轉(zhuǎn)移至膽囊肝床[27]，對(duì)于T1b期膽囊癌，楔形切除約16 mm的肝臟較易完成，通常即可應(yīng)對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)[28]；其次，薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示，約10%的T1b期膽囊癌可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該比例遠(yuǎn)高于T1a期膽囊癌的數(shù)據(jù)（1.8%），故補(bǔ)救性的淋巴結(jié)廓清是有必要的；再者，T1b期意外膽囊癌可能因前次手術(shù)不規(guī)范造成人為的分期升級(jí)。有學(xué)者指出，T1b膽囊癌再次手術(shù)時(shí)，35%（5/14）的患者可發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留[29]。

5 意外膽囊癌再手術(shù)前如何評(píng)估？

意外膽囊癌再手術(shù)前評(píng)估最主要的內(nèi)容是對(duì)前次手術(shù)的病理切片進(jìn)行全面復(fù)診。病理復(fù)檢時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確判斷腫瘤的T分期，如前所述，Tis和T1a期、T1a和T1b期的準(zhǔn)確區(qū)分較為困難，再評(píng)估時(shí)出現(xiàn)腫瘤升期亦不少見(jiàn)。此外，還應(yīng)通過(guò)薄層CT增強(qiáng)掃描及MRCP評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、膽管受累/變異情況、血管受累/變異情況，以及有無(wú)腫瘤殘留[20]。在MRCP閱片時(shí)，應(yīng)留意患者有無(wú)合并膽胰管匯合異常，在年輕患者中尤應(yīng)關(guān)注。日本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，約有17%的膽囊癌合并有膽胰管匯合異常。膽胰管匯合異常和膽囊結(jié)石具有明顯不同的致癌過(guò)程，在未來(lái)可能有不同的系統(tǒng)治療策略。但該危險(xiǎn)因素在我國(guó)常被忽視，尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)[30]。PET-CT在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤殘留和排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶方面有一定價(jià)值。薈萃分析數(shù)據(jù)表明，PET-CT診斷膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為93.8%，特異度為70.4%；診斷膽囊癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度為91.1%，特異度為82.4%[31]。在意外膽囊癌患者中，PET-CT常見(jiàn)的診斷盲區(qū)在于：（1）術(shù)區(qū)的炎癥或瘢痕在PETCT上可表現(xiàn)為假陽(yáng)性，盡管腫瘤殘留通常SUV數(shù)值升高更為顯著，但兩者有時(shí)難以區(qū)分；（2）腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶在PET-CT上常無(wú)法檢出。PET-CT陰性在早期的膽囊癌患者中可能具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Goel等對(duì)13例PET-CT陰性的T1b期膽囊癌行手術(shù)治療，術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留[32]。再手術(shù)前腹腔鏡探查不作為常規(guī)手段，對(duì)于臨床表現(xiàn)上有較高腹膜和遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移可能者，宜及時(shí)行綜合治療，盡量避免不必要的再次手術(shù)。

6 意外膽囊癌再次手術(shù)時(shí)機(jī)如何選擇？

目前，關(guān)于意外膽囊癌再次手術(shù)的時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。美國(guó)的一項(xiàng)納入10個(gè)中心207例意外膽囊癌的研究將膽囊切除術(shù)后行再次手術(shù)的時(shí)機(jī)分為0～4周、4～8周和＞8周，對(duì)比顯示，4～8周組的總體生存明顯優(yōu)于其他兩組[33]?？赡艿脑虬ǎ?周內(nèi)的影像檢查可能難以發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移病灶，術(shù)區(qū)明顯的炎癥粘連導(dǎo)致組織分離及淋巴結(jié)清掃操作困難，TNM分期可能不準(zhǔn)確；超過(guò)8周后手術(shù)可能已發(fā)生腫瘤進(jìn)展和播散。盡管這項(xiàng)研究為該問(wèn)題提供了目前最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，然其結(jié)果和多年來(lái)的實(shí)踐認(rèn)知有相悖之處。以德國(guó)的一項(xiàng)進(jìn)展期意外膽囊癌（≥T2期）注冊(cè)登記研究為例，多數(shù)患者（102/123，82.9%）都是在4周內(nèi)進(jìn)行再次手術(shù)且預(yù)后相對(duì)滿意，T2期患者的5年生存率為55%，T3期患者的5年生存率為18%[21]。術(shù)者需結(jié)合前次手術(shù)細(xì)節(jié)綜合判斷，如膽囊切除完成較為順利、膽囊及周?chē)M織炎癥并不嚴(yán)重，再次手術(shù)時(shí)粘連松解通常易于完成，仍應(yīng)積極盡早行根治性補(bǔ)救手術(shù)。再次手術(shù)合理的手術(shù)時(shí)機(jī)不僅需進(jìn)一步的前瞻性對(duì)照研究明確，還需結(jié)合不同病情進(jìn)行分類(lèi)探討。

7 再次手術(shù)是否需切除Trocar孔？

腹腔鏡膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)的膽囊癌再次手術(shù)時(shí)需警惕Trocar孔轉(zhuǎn)移的可能性。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了早年的數(shù)據(jù)（1995—1999年）后發(fā)現(xiàn)，Trocar孔轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為18.6%；在2000年之后的研究中，由于標(biāo)本袋的使用以及對(duì)保持膽囊壁完整性的重視，Trocar孔轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有所下降，但仍可達(dá)10.3%。其中，取出膽囊標(biāo)本的Trocar孔最易發(fā)生轉(zhuǎn)移[34]。但是，目前多數(shù)證據(jù)不支持再手術(shù)時(shí)常規(guī)切除Trocar孔。來(lái)自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的研究顯示，盡管Trocar孔轉(zhuǎn)移者發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的比例更高，但常規(guī)切除Trocar孔并未明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)或改善生存[35]。另一項(xiàng)全美多中心研究共納入193例意外膽囊癌患者，47例行Trocar孔切除，但并未明顯改善生存或降低腫瘤復(fù)發(fā)[36]。但這些回顧性研究結(jié)果仍需謹(jǐn)慎解讀，對(duì)于腫瘤突破漿膜層、膽囊未使用標(biāo)本袋取出者，因術(shù)后僅Trocar孔出現(xiàn)復(fù)發(fā)者并不罕見(jiàn)，宜一并切除Trocar孔。

8 意外膽囊癌再次手術(shù)術(shù)中如何應(yīng)對(duì)？

意外膽囊癌再次手術(shù)時(shí)，膽囊床、橫結(jié)腸系膜、膽囊管殘端等部位的瘢痕組織及淋巴結(jié)腫大較為常見(jiàn)，瘢痕組織甚至常表現(xiàn)為灰白色硬塊，肉眼下與腫瘤殘留極難區(qū)分，建議術(shù)者多次送術(shù)中冰凍病理檢查明確診斷。據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，如前次手術(shù)發(fā)生過(guò)膽囊破潰、T分期≥T3或瘤體主要位于肝側(cè)，腫瘤殘留的可能性較高。荷蘭全國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，T3期膽囊癌出現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)及膽囊管殘端殘留癌灶的比例可分別達(dá)78%、36%和48%；相比之下，T2期以內(nèi)的膽囊癌出現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)及膽囊管殘端殘留腫瘤的比例分別為10.9%、16.2%和0[24]。此外，術(shù)者還應(yīng)全面了解術(shù)前病理報(bào)告的細(xì)節(jié)。分化差、合并神經(jīng)及脈管侵犯的膽囊癌出現(xiàn)腫瘤殘留的比例更高。已有學(xué)者嘗試提出了基于病理學(xué)因素的腫瘤殘留預(yù)測(cè)評(píng)分[37-38]。意外膽囊癌再次手術(shù)應(yīng)常規(guī)送檢膽囊管切緣，如切緣陽(yáng)性則提示有聯(lián)合肝外膽管切除的指征；如切緣陰性，則在淋巴結(jié)清掃時(shí)要格外留意對(duì)膽總管的保護(hù)。在炎癥粘連的環(huán)境下清掃膽管旁淋巴結(jié)并非易事，既要達(dá)到徹底廓清，又要保護(hù)膽管血供，防止膽管缺血壞死、術(shù)后膽漏。此外，和多年來(lái)關(guān)于初次膽囊癌手術(shù)的紛爭(zhēng)一樣，意外膽囊癌淋巴結(jié)清掃和肝臟切除的合理范圍亦有爭(zhēng)議。以肝切除范圍為例，IVb/V段肝切除相比于肝臟楔形切除是否改善預(yù)后尚難明確。德國(guó)的“全國(guó)意外膽囊癌注冊(cè)登記”研究分析顯示，對(duì)T2和T3期膽囊癌，肝臟楔形切除和IVb/V段肝切除相比，5年生存率并無(wú)明顯差異[21]。

9 意外膽囊癌再次手術(shù)是否可行腹腔鏡手術(shù)?

近年來(lái)，腹腔鏡技術(shù)已逐漸應(yīng)用于肝膽腫瘤的治療。從技術(shù)層面來(lái)看，有經(jīng)驗(yàn)的腔鏡術(shù)者確實(shí)可以完成符合規(guī)范的肝切除和淋巴結(jié)清掃等操作[39]。從長(zhǎng)期預(yù)后來(lái)看，來(lái)自美國(guó)和智利的多中心回顧性研究比較了腹腔鏡（65例）和開(kāi)腹（190例）意外膽囊癌再次手術(shù)的療效，腹腔鏡組和開(kāi)腹組3年的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（87%vs62%，P=0.5）[40]。但意外膽囊癌再次手術(shù)作為補(bǔ)救性措施，首要目標(biāo)是完成腫瘤的根治而不是追求切口的“微創(chuàng)”。盡管意外膽囊癌的腔鏡手術(shù)已無(wú)膽囊破潰、膽汁滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，但再手術(shù)時(shí)殘留腫瘤比例較高，且CO2氣腹、腹腔鏡“煙囪”效應(yīng)、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)等因素均可能增加腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)[41]。在我國(guó)及日本相關(guān)指南中，均暫不推薦腹腔鏡用于膽囊癌甚至懷疑膽囊癌的患者[19-20]。術(shù)者應(yīng)摒棄唯技術(shù)論，腹腔鏡僅推薦有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科中心或在臨床對(duì)照試驗(yàn)中謹(jǐn)慎進(jìn)行。對(duì)于有膽囊破潰史、已突破漿膜層或有明確腫瘤殘留的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施腔鏡手術(shù)。

意外膽囊癌預(yù)后不良的確定性因素包括：（1）有膽囊破潰史[42]；（2）再次手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留[24，43]；（3）膽囊管切緣陽(yáng)性[44]。荷蘭的“全國(guó)腫瘤注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)”（2000—2016年）結(jié)果顯示，意外膽囊癌再次手術(shù)者有35%（39/110）術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，腫瘤殘留較常見(jiàn)的部位包括肝臟、淋巴結(jié)和膽囊管殘端。T3期膽囊癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者出現(xiàn)腫瘤殘留的比例更高；腫瘤殘留是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

10 如何認(rèn)識(shí)意外膽囊癌的系統(tǒng)治療？

意外膽囊癌患者直接行再手術(shù)者居多，但有腫瘤殘留、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況的病例預(yù)后仍差強(qiáng)人意。因此，有學(xué)者在思索對(duì)于高復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移人群在完成新輔助治療后再行手術(shù)是否更具優(yōu)勢(shì)。該策略的關(guān)鍵之處在于：（1）對(duì)于高復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移人群的準(zhǔn)確識(shí)別；（2）有效的新輔助治療方案。T3分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤殘留和低分化腺癌被視為意外膽囊癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的高危因素，均可作為新輔助治療人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)[45]，但尚缺乏有效的分子生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行補(bǔ)充。近年來(lái)，ctDNA和循環(huán)腫瘤細(xì)胞等為代表的液體活檢技術(shù)已被證實(shí)可用于腫瘤殘留評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)，但是否可成為意外膽囊癌再手術(shù)或新輔助治療人群篩選的分子標(biāo)準(zhǔn)，尚待進(jìn)一步探索[46]。膽囊癌的系統(tǒng)治療方案較多，但確切有效的方案仍然匱乏，多是基于整個(gè)膽道腫瘤人群的臨床試驗(yàn)結(jié)果。已有研究證實(shí)，相比于膽管癌，膽囊癌的整體預(yù)后更差，兩者的生物學(xué)行為迥異，應(yīng)分層進(jìn)行探討[47]。2019年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了可切除膽道腫瘤的輔助化療指南[48]，僅卡培他濱因BILCAP臨床試驗(yàn)的支持，獲得了較高級(jí)別的推薦。但應(yīng)注意，在BILCAP研究的79例膽囊癌亞組分析中，并未獲得陽(yáng)性結(jié)果[49]。一項(xiàng)德國(guó)的以吉西他濱+順鉑（GP）作為意外膽囊癌新輔助化療方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待可獲得有益的結(jié)果[50]。此外，同期的意外膽囊癌和正常診治的膽囊癌預(yù)后孰優(yōu)孰劣尚難確認(rèn)。一項(xiàng)多中心研究指出，III期的意外膽囊癌預(yù)后明顯優(yōu)于同期的非意外膽囊癌[51]；而另一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)T2b期意外膽囊癌的3年生存率明顯低于T2b期非意外膽囊癌[52]；二者是否具有不同的腫瘤生物學(xué)行為尚待進(jìn)一步探索。