付佳祿，李起，張東，耿智敏

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061）

膽囊癌是起源于膽囊及膽囊管黏膜上皮的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例約為5.28萬例[1]。膽囊癌具有高度異質(zhì)性、發(fā)病隱匿、易擴散轉(zhuǎn)移，多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，文獻報道晚期的膽囊癌患者5年生存率不足5%[2]。目前治愈膽囊癌的唯一機會是手術(shù)切除，但只有10%～30%的患者可行根治性手術(shù)[3]。在新版指南發(fā)布前，國內(nèi)膽道外科醫(yī)師主要遵循中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組于2015年發(fā)布的膽囊癌診療指南[4]，但近年來針對膽囊癌大量的臨床和基礎(chǔ)研究使得上述指南已不能適應(yīng)最新的研究進展。2017年美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合發(fā)布了第8版TNM分期系統(tǒng)，而我國2015版指南仍使用第7版TNM分期系統(tǒng)。同時，基于腫瘤不同發(fā)生部位及侵犯方向?qū)δ懩野┻M行臨床分型，是作為膽囊癌分期的補充。靶向治療和免疫治療是近年來腫瘤治療研究的熱點領(lǐng)域，一些針對膽道腫瘤的靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經(jīng)在國內(nèi)外開展，并且已有藥物被寫入了指南之中。為了將最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)納入并指導(dǎo)膽囊癌的臨床診療，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會膽道外科專業(yè)委員會聯(lián)合制定了《膽囊癌診斷和治療指南》（2019版）[5]，本文通過結(jié)合近年來最新的研究進展，對比國內(nèi)新舊指南及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，對《膽囊癌診斷和治療指南》（2019版）進行解讀。

1 2019版指南與2015版指南的比較

1.1 病因?qū)W方面的差異和進展

新版指南將膽囊癌發(fā)病相關(guān)危險因素分為確定危險因素和可能危險因素，其中膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥及“保膽取石”術(shù)后膽囊為確定危險因素，而先天性胰膽管匯合異常、膽囊腺肌癥、膽道感染、肥胖與糖尿病、年齡和性別、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、遺傳學(xué)和基因突變、吸煙及化學(xué)暴露為可能危險因素，較前新增了四種相關(guān)危險因素：（1）“保膽取石”術(shù)后膽囊：因其能夠保留膽囊，從而迎合部分患者心理，近年來在國內(nèi)部分醫(yī)院開展。由于結(jié)石形成機制及炎癥并未消除，慢性炎癥會導(dǎo)致局部黏膜DNA損傷，進而活化膽囊的自身修復(fù)機制，使得黏膜細(xì)胞處于增生的狀態(tài)，從而加速了“化生-異型增生-癌”這一過程[6]。（2）PSC：文獻報道6%～13.4%的PSC患者合并膽囊腫瘤，較普通人群的0.35%明顯增高[7-8]。PSC致膽囊癌和膽囊長期的慢性炎癥相關(guān)[9]。（3）吸煙：國外最新一項納入20項研究的薈萃分析表明吸煙是膽囊癌的獨立危險因素（吸煙者和不吸煙者比：RR1.33，95%CI1.17～1.51）[10]。（4）化學(xué)暴露：包括黃曲霉素及多種重金屬被新版指南納入化學(xué)暴露的危險因素之中，智利的一項研究表明膽囊癌患者外周血中黃曲霉素水平高于膽囊結(jié)石的患者（OR9.4，95%CI2.8～37.2）和健康人群（OR13.2，95%CI4.3～47.9）[11]。膽囊癌患者血清的銅、鎳、鎘、鉻等的水平高于健康人群，而鋅和硒則低于健康人群[12]。

1.2 膽囊癌分期及分型方面的差異和進展

新版指南引用了2017年AJCC和UICC聯(lián)合發(fā)布的第8版TNM分期系統(tǒng)，較舊版指南引用的第7版TNM分期系統(tǒng)，主要發(fā)生的改變有：（1）將T2期膽囊癌細(xì)分為T2a（腹腔側(cè)）和T2b（肝臟側(cè)）；相應(yīng)地將II期也分為IIA期（T2aN0M0）和IIB期（T2bN0M0）；（2）N分期改為按照轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目劃分，其中1～3枚為N1期，≥4枚為N2期，并建議最少檢出6枚淋巴結(jié)以準(zhǔn)確判斷N分期[13]。T2期分期的改變主要依據(jù)兩項回顧性研究：一項國際多中心的研究表明，T2期肝臟側(cè)腫瘤（T2h）較腹腔側(cè)（T2p）更易發(fā)生血管侵犯、神經(jīng)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3年和5年累積生存率分別為52.1%、73.7%和42.6%、64.7%[14]。另一項納入157例T2期膽囊癌患者（腹腔側(cè)33例、肝臟側(cè)124例）的研究表明，腫瘤位置是重要的預(yù)后因素，腹腔側(cè)患者的5年生存率明顯優(yōu)于肝臟側(cè)（96.0%vs62.7%）[15]。N分期的變化歸因于近年來的多項研究證實陽性淋巴結(jié)數(shù)為影響根治性手術(shù)膽囊癌患者預(yù)后的獨立危險因素[16-17]。

考慮到膽囊癌手術(shù)方式的選擇不能僅依賴于TNM分期，還要考慮其發(fā)生部位和侵犯方向，新版指南新增了膽囊癌的臨床分型，建議將T2期及以上膽囊癌根據(jù)腫瘤起源部位及侵犯方向分為4型，I型：腹腔型；II型：肝臟型；III型：肝門型；IV型：混合型。全國多中心回顧性研究顯示膽囊癌的臨床分型與T分期（χ2=288.6，P＜0.01）、N分期（χ2=68.1，P＜0.01）、血管侵犯（χ2=128.7，P＜0.01）及神經(jīng)侵犯（χ2=54.3，P＜0.01）具有相關(guān)性，腹腔型、肝臟型、肝門型及混合型的中位生存時間分別為：48個月、21個月、16個月和11個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=80.6，P＜0.01）[18]。

1.3 影像學(xué)診斷及術(shù)前評估方面的差異和進展

膽囊癌的診斷依據(jù)包括癥狀、體征、腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查包括超聲、多層螺旋CT（multi-slice computed tomography，MSCT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）檢查。新版指南新增了在內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)穿刺病理活檢和動態(tài)增強MRI聯(lián)合血管成像檢查。穿刺病理學(xué)檢查有助于和膽囊良性疾病鑒別，動態(tài)增強MRI聯(lián)合血管成像可明確腫瘤大小、肝臟侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，較增強CT能更好地顯示病變與周圍組織的關(guān)系，有助于術(shù)前評估。

膽囊癌的術(shù)前評估主要包括：T分期的評估、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評估及膽囊癌的可切除性評估，主要依賴于影像學(xué)檢查。隨著影像學(xué)技術(shù)的進步，部分T2期腫瘤也可通過MSCT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)。新版指南新增了三維可視化技術(shù)，能夠顯示腫瘤與周圍組織的關(guān)系，從而更精確地評估腫瘤的可切除性[19]。

1.4 手術(shù)治療方面的差異及進展

治愈膽囊癌的唯一機會是手術(shù)切除，基于TNM分期及臨床分型，膽囊癌手術(shù)方式發(fā)生的改變主要包括：（1）肝切除范圍的變化：新版指南建議T2a期和T1b期膽囊癌行距膽囊床2 cm以上的肝組織楔形切除，而T2b期膽囊癌由于合并血管、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高，聯(lián)合肝臟切除可延長總體生存時間，故建議行肝楔形切除或4b+5段切除。而舊版指南認(rèn)為T2期膽囊癌應(yīng)至少行肝4b+5段切除。T3期的切肝范圍較舊版指南未作改變。對于無轉(zhuǎn)移的T4期膽囊癌，新舊版指南均建議行擴大根治術(shù)。（2）淋巴結(jié)清掃的變化：新舊指南均建議術(shù)中行第16組淋巴結(jié)活檢，如術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查結(jié)果為陽性，表明存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)放棄根治性手術(shù)。舊版指南同時建議T1b和T2期膽囊癌在術(shù)中常規(guī)行13a組淋巴結(jié)活檢，若結(jié)果為陰性，則行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃（8/12組）；若為陽性，則行擴大淋巴結(jié)清掃（8/12/13/9組）。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及16組淋巴結(jié)陰性的T3期和T4期膽囊癌則主張行擴大淋巴結(jié)清掃。而新版指南認(rèn)為擴大淋巴結(jié)清掃并不能改善預(yù)后，推薦T1b期及以上的膽囊癌患者常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)（8/12/13a組）清掃。（3）術(shù)中或術(shù)后診斷的膽囊癌的處理：舊版指南稱“隱匿性膽囊癌”，近年來文獻報告多為“意外膽囊癌”，新版指南更正了這一錯誤的學(xué)術(shù)命名，并做出了如下推薦：①強調(diào)再次手術(shù)時應(yīng)重視對膽囊管切緣的送檢，如切緣為陽性，需聯(lián)合肝外膽管切除；②再次手術(shù)的理想時機為術(shù)后4～8周，并建議術(shù)前先行腹腔鏡探查，排除腹膜、肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.5 非手術(shù)治療方面的差異和進展

新版指南新增了膽囊癌術(shù)前新輔助化療與放療，推薦以下兩類患者在根治手術(shù)前行新輔助化療：（1）術(shù)后診斷的膽囊癌，膽囊管淋巴結(jié)陽性；（2）侵犯肝臟或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進展期膽囊癌。但由于目前可用的臨床數(shù)據(jù)有限，故沒有推薦標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案，國外一項納入160例局部進展期膽囊癌患者的前瞻性研究使用吉西他濱聯(lián)合順鉑作為新輔助化療方案，化療反應(yīng)率（response rate）為52.5%，最終41.2%（66/160）的患者能夠行根治性手術(shù)，中位生存期和無進展生存期分別為13個月和8個月，表明吉西他濱聯(lián)合順鉑是可行的新輔助化療方案[20]。近年來，多項吉西他濱單藥或與奧沙利鉑、S-1等藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究均顯示新輔助化療可以使局部進展期膽囊癌患者獲益，提高根治性手術(shù)率；且通過新輔助治療獲得根治性手術(shù)切除的患者預(yù)后和直接行根治性手術(shù)者無統(tǒng)計學(xué)差異[21-24]。目前正在開展的膽道腫瘤新輔助治療前瞻性臨床研究都以吉西他濱作為基礎(chǔ)方案[25-26]。術(shù)前放療主要針對腫瘤位置深、體積大且與周圍組織粘連嚴(yán)重的膽囊癌患者。目前還沒有明確的證據(jù)顯示術(shù)前單純放療或化療與聯(lián)合放化療的優(yōu)劣，但國外正在進行一項III期臨床試驗（POLCAGB），旨在通過比較不同治療組（術(shù)前聯(lián)合放化療組和單純新輔助化療組）患者的總生存期（overall survival，OS）、R0切除率及無進展生存期（progression-free survival，PFS）等，進而比較術(shù)前聯(lián)合放化療與單純化療的療效[26]。對于T2期以上、淋巴結(jié)陽性或R1切除的患者新版指南建議行術(shù)后輔助化療和放療，并推薦了包括卡培他濱單藥、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧等化療方案。膽囊癌相關(guān)輔助化療和放療的臨床研究以回顧性居多，且不同的研究得出的結(jié)果不完全一致[27-29]，因此還需要進行大規(guī)模前瞻性臨床試驗才能得出可靠結(jié)論。國外一項納入447例膽道腫瘤患者的III期臨床試驗使用卡培他濱進行輔助化療，遵循研究方案分析（per-protocol analysis）顯示術(shù)后化療組和觀察組的中位生存時間分別為53個月和36個月（P＜0.05）[30]。筆者團隊通過對美國SEER數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合放化療可以延長淋巴結(jié)陽性的膽囊癌患者的生存期[31]。對于不可切除的膽囊癌，新舊版指南均推薦行治療性化療或放療，新版指南明確提出吉西他濱聯(lián)合順鉑為不可切除膽囊癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。治療性化療已被證實可以改善晚期患者的預(yù)后[32]，而放療對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者療效較差，僅適用于部分局部進展期患者[33]，因此，聯(lián)合放化療是否能使晚期膽囊癌患者獲益亦需進一步研究。一項從美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database）納入1 199例不可切除的非轉(zhuǎn)移膽囊癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放化療和單純化療者的中位生存期分別為12.9個月和7.8個月（P=0.01），表明相較于單純化療，聯(lián)合放化療能夠延長這一類膽囊癌患者的生存期[34]。

近年來靶向治療和免疫治療成為新的研究熱點。基于國內(nèi)外兩項研究[35-36]，新版指南推薦對于不可切除或復(fù)發(fā)的膽囊癌患者行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）和/或錯配修復(fù)基因（mismatch repair，MMR）檢測，如出現(xiàn)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），可以使用免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗或納武單抗治療，這兩種藥物都是PD-1/PDL-1通路的抑制劑。PD-1作為關(guān)鍵的免疫檢查點在腫瘤免疫逃逸中扮演重要角色，針對這一通路的單抗已被應(yīng)用于肺癌、腎癌、黑色素瘤等多種腫瘤[37]。此外還有針對IDH、EGFR、FGFR、VEGF、HER2、c-MET、BRAF、MEK等分子的藥物正在進行臨床試驗，其中針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期膽道腫瘤的III期臨床試驗證實，聯(lián)合治療可以明顯延長晚期膽管癌患者的生存時間（5.9個月vs3個月，P=0.049）[38]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進步，越來越多針對特定分子的靶向藥物和免疫治療藥物將通過臨床試驗而為膽囊癌患者提供新的治療選擇。

2 2019版指南與最新NCCN指南的比較

2.1 術(shù)前評估及手術(shù)治療方面的比較

膽囊癌主要依靠超聲、CT、MRI等檢查進行術(shù)前評估。最新NCCN指南推薦在行根治性手術(shù)前（包括術(shù)中或術(shù)后發(fā)現(xiàn)的膽囊癌二次手術(shù)前）行“腹部/盆腔多時相增強CT/MRI和胸部CT”檢查。而我國新版指南主要強調(diào)對腫瘤原發(fā)區(qū)域進行詳細(xì)的影像學(xué)評估。對于需要聯(lián)合大范圍切肝者，國內(nèi)外指南均推薦術(shù)前量化評估肝臟儲備功能和肝體積，進而確定患者必須的功能性肝體積和安全肝切除量，國內(nèi)指南明確指出合并黃疸的患者手術(shù)預(yù)留肝臟體積需大于肝體積的40%。

國內(nèi)外指南在手術(shù)治療方面都強調(diào)要以達到R0切除為手術(shù)目標(biāo)，但國內(nèi)指南更為具體詳細(xì)，對于每一種特定情況都給推薦了特定的手術(shù)方案：（1）國內(nèi)指南明確指出T1b期膽囊管癌應(yīng)行肝楔形切除+肝外膽管切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，T2期及以上膽囊管癌需行右半肝或右三肝切除+肝外膽管切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，而最新版NCCN指南強調(diào)根據(jù)腫瘤侵犯范圍決定切肝范圍。（2）國內(nèi)指南推薦T1b和T2a期膽囊癌行距膽囊床2 cm以上肝組織楔形切除；T2b期膽囊癌推薦肝楔形切除或4b+5段切除；T3期膽囊床受累＜2 cm且無肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者推薦行肝臟4b+5段切除，而其他情況則需行右半肝或右三肝切除。NCCN指南強調(diào)以4b+5段切除為基準(zhǔn)的手術(shù)治療方案，只在必要情況下為達到R0切除才推薦行擴大肝切除術(shù)。

2.2 非手術(shù)治療方面的比較

同我國新版指南相同，NCCN指南也推薦膽囊管淋巴結(jié)陽性的術(shù)后診斷的膽囊癌患者和局部進展期膽囊癌患者進行新輔助化療。最新NCCN指南給出了包括“吉西他濱/順鉑”在內(nèi)的一系列可能使患者受益的方案，但也沒有給出標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。是否接受輔助治療及其治療方案的選擇根據(jù)手術(shù)情況決定：（1）對于R0切除、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，NCCN指南推薦觀察、參加臨床試驗或行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療，而國內(nèi)指南僅推薦T2期以上患者行術(shù)后化療或放療；（2）對于R1切除或淋巴結(jié)陽性的患者，NCCN指南推薦行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療、氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療序貫氟尿嘧啶放化療或參加臨床試驗，國內(nèi)指南推薦行術(shù)后輔助化療或放療，推薦的化療方案包括卡培他濱單藥、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧等。（3）對于R2切除及不可切除者，NCCN指南推薦的系統(tǒng)治療方案包括：氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療；氟尿嘧啶放化療；姑息放療；哌姆單抗治療（MSI-H或dMMR的患者）。我國新版指南推薦不可切除膽囊癌的一線化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑；評估可以耐受的部分患者可以行姑息性放療。此外對于無法手術(shù)的晚期腫瘤患者，NCCN指南推薦進行種系檢測（germline test）或轉(zhuǎn)至基因咨詢機構(gòu)（genetic counselor），從而尋找潛在的治療靶點。而國內(nèi)目前還缺少大規(guī)模的相關(guān)臨床試驗，有待開展進一步研究。

3 總結(jié)

《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》是我國膽道外科學(xué)專家結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達成的共識，較舊版指南更新的內(nèi)容主要包括以下幾個方面：（1）將膽囊癌的流行病學(xué)危險因素分為確定危險因素和可能危險因素；（2）引入第8版TNM分期系統(tǒng)，對于T2期及以上膽囊癌推薦根據(jù)腫瘤發(fā)生部位及侵犯方向進行臨床分型，作為分期的補充；（3）新增了新輔助治療、靶向治療和免疫治療等多種治療方式。本指南較NCCN指南更符合當(dāng)前國內(nèi)膽囊癌診療現(xiàn)狀，能更好地指導(dǎo)國內(nèi)膽囊癌的診治。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的深入，膽囊癌的個體化診療將成為膽道外科醫(yī)師共同努力的方向。