高欣然，郭紅燕

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是育齡期婦女常見的良性婦科疾病，以子宮內(nèi)膜組織生長在子宮腔被覆黏膜外的其他部位為其主要病理表現(xiàn)[1]。廣義的EMs包括卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、腹膜型EMs、深部浸潤性EMs和子宮腺肌病。約50%的EMs患者會經(jīng)歷多種疼痛癥狀，最常見的是痛經(jīng)、非周期性慢性盆腔疼痛和性交痛[1]，而其中子宮腺肌病患者存在疼痛癥狀的比例達50%～93.4%[2]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。EMs疼痛的發(fā)生機制復雜，包括致痛因子產(chǎn)生增加、外周神經(jīng)敏化、神經(jīng)纖維分布異常等在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)改變是導致疼痛的外周神經(jīng)病理基礎。而近期研究提示EMs病變的乏氧狀態(tài)與導致疼痛的外周神經(jīng)改變密切相關，可能是導致EMs疼痛的原因之一[3]。

近年針對EMs中乏氧的研究逐漸增多，提示EMs中可能存在乏氧微環(huán)境。2008年Becker等[4]在小鼠EMs模型中首次發(fā)現(xiàn)EMs病變中的缺氧誘導因子（hypoxic induction factor，HIF）升高，提示 EMs病變中可能存在乏氧狀態(tài)，后續(xù)的研究均證實這一結(jié)論[5]。Goteri等[6]在子宮腺肌病病變中同樣觀察到HIF-1α升高，說明子宮腺肌病病變同樣可能處于乏氧的微環(huán)境。但目前對子宮腺肌病中乏氧的研究尚少，且樣本數(shù)小。EMs中存在乏氧微環(huán)境的可能機制如下：異位子宮內(nèi)膜碎片剝脫前由于子宮平滑肌及螺旋動脈的病理收縮導致氧供應不足，即乏氧狀態(tài)，而內(nèi)膜碎片逆流至腹腔過程中以及在異位黏附、侵襲、血管形成之前均處于不同程度的乏氧。乏氧微環(huán)境通過增強異位內(nèi)膜組織的侵襲、轉(zhuǎn)移能力以及促進血管形成在EMs的發(fā)病機制中起到重要作用[7]。此外，乏氧對神經(jīng)系統(tǒng)的影響不斷得到證實。近期研究提示乏氧可能通過誘導致痛因子產(chǎn)生增加、促進外周神經(jīng)敏化、導致神經(jīng)纖維分布異常等途徑參與EMs疼痛的發(fā)生機制，而針對于乏氧的治療可能起到抑制EMs疼痛的作用?，F(xiàn)綜述乏氧在EMs相關疼痛中的作用機制以及現(xiàn)有的針對乏氧治療EMs疼痛的相關研究。

1 乏氧與致痛因子產(chǎn)生

乏氧微環(huán)境可導致神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、促炎細胞因子、趨化因子以及酸性物質(zhì)等多種致痛因子產(chǎn)生增加，參與疼痛發(fā)生。

神經(jīng)營養(yǎng)蛋白主要包括神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（neurotrophin-3，NT-3）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）以及腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等。乏氧條件下HIF-1α介導NT-3表達增加，NT-3作用于子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞促進NGF的生成[8]。EMs患者的異位內(nèi)膜中NGF的表達高于未患EMs的婦女[9]。NGF直接刺激肥大細胞釋放組胺及五羥色胺等多種致痛炎癥因子，參與疼痛發(fā)生，提示NGF與EMs疼痛有關，而這種與疼痛的相關性與乏氧存在一定的關系，值得進一步探討。乏氧環(huán)境中BDNF表達增加[10]，其在有疼痛癥狀的EMs患者外周血及腹腔液中的表達顯著高于無疼痛癥狀的患者及正常對照組[11]，提示局部乏氧環(huán)境可能通過促進BDNF表達在EMs疼痛中發(fā)揮作用。

常氧條件下，雙特異性磷酸酶2（dual-specificity phosphatase-2，DUSP-2）抑制環(huán)氧合酶 2（cyclooxygenase 2，COX-2）的產(chǎn)生。而乏氧的EMs病灶中異常增多的HIF-1α可以抑制DUSP-2的表達[12]，從而使COX-2表達增加。COX-2作為PGE2生物合成的限速酶，其水平升高促進PGE2的分泌[13]，有疼痛癥狀的EMs患者腹腔液[14]以及小鼠模型異位內(nèi)膜病變[15]中PGE2含量增加，PGE2直接激活傷害性感受器引起疼痛[13]。由此可見，乏氧可導致DUSP-2-COX-2-PGE2系列致痛因子增加，誘導EMs疼痛的發(fā)生與進展。

乏氧條件下增多的HIF-1α作用于巨噬細胞，促進白細胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）[16]以及腫瘤壞死因子 α（tumornecrosis factor α，TNF-α）的分泌[17]，促進子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞產(chǎn)生IL-6[18]。在子宮內(nèi)膜異位病變、血清及腹腔液中可檢測到IL-1β、TNF-α、IL-6及其受體的水平升高[19]。上述促炎細胞因子可直接作用于外周神經(jīng)末梢上的受體，引起疼痛。因此，乏氧可能通過促進IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌參與EMs疼痛的發(fā)展。

趨化因子在EMs疼痛中也可能起重要作用。單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP1）是一種與疼痛相關的趨化因子。在乏氧條件下HIF-1α介導MCP1表達上調(diào)[20]。與正常對照組相比，EMs患者腹腔液中MCP1含量顯著升高[21]，可能與EMs疼痛有關。乏氧條件下細胞糖酵解產(chǎn)生大量乳酸和質(zhì)子，導致外環(huán)境酸化[22]。異常降低的pH值激活細胞膜上多種離子通道，引起疼痛。

綜上，乏氧可導致EMs病變中多種致痛因子產(chǎn)生增加，這些因子直接作用于神經(jīng)末梢上的相應受體，產(chǎn)生動作電位，可能是EMs疼痛的重要機制之一。

2 乏氧與外周神經(jīng)敏化

乏氧條件下異常增多的致痛因子除了可以直接作用于外周神經(jīng)產(chǎn)生動作電位引起疼痛，還可以誘導瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）、電壓門控鈉離子通道 [voltage-gated sodium channels（Nav1.1-Nav1.9 channels）]以及酸敏感性離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）等離子通道表達量增加，降低神經(jīng)元上離子通道的閾值，使其反應性增強，促進外周神經(jīng)敏化，在EMs疼痛機制中發(fā)揮重要作用。

TRPV1是一種非選擇性陽離子通道，可在多種外源性刺激作用下影響感覺神經(jīng)元的膜電位，是參與疼痛發(fā)生最重要的離子通道之一[23]。乏氧誘導產(chǎn)生的PGE2、TNF-α及MCP1可調(diào)節(jié)TRPV1的表達及功能。TRPV1在深部浸潤性EMs病變以及腹膜型EMs病變的鄰近腹膜中表達均增加[24-25]，并且其含量與盆腔痛的程度相關[26]。TRPV1在乏氧條件下異常增多的PGE2、TNF-α及MCP-1等因子的刺激下敏感性增加[27]。利用TNF-α處理TRPV1，其Na+電流增強，并對熱刺激產(chǎn)生超敏性[28]。MCP1處理后的TRPV1對于辣椒素的反應增強[29]。因此，乏氧可能通過促進TRPV1表達增加、功能增強導致神經(jīng)敏化，參與EMs疼痛的產(chǎn)生。

電壓門控鈉離子通道同樣是疼痛產(chǎn)生機制中的重要成分之一。在異位子宮內(nèi)膜病變中Nav1.7基因表達量高于正常對照組，EMs患者腹膜組織中Nav1.9基因的表達量高于正常對照組[25]。在大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中，乏氧條件下異常增多的TNF-α誘導Nav1.3和Nav1.8基因表達增加[30]，并增強了Nav1.8的電流[31]。同樣在乏氧情況下增多的MCP1可增強外周神經(jīng)纖維上Nav1.8的活性[32]。

ASICs是一組由氫離子激活的陽離子通道，與疼痛傳遞和神經(jīng)敏化息息相關。其中三型酸敏感性離子通道（acid-sensing ion channels 3，ASIC3）廣泛表達于外周神經(jīng)末梢，對pH值最為敏感，與外周疼痛關系密切[33]。乏氧條件下異常增多的一氧化氮（nitric oxide，NO)、IL-1 及 NGF 會引起 ASIC3表達顯著增加[34]。另外，乏氧條件下增加的代謝產(chǎn)物花生四烯酸可增強ASICs的電流[35]，而乏氧產(chǎn)生的乳酸可解除Ca2+和Mg2+等二價陽離子對ASIC3的抑制作用，增強ASIC3功能。因而可推測EMs的乏氧環(huán)境可能通過致敏ASIC3導致疼痛發(fā)生與進展。

綜上，EMs中乏氧可能通過增強TRPV1通道、電壓門控鈉離子通道、ASIC3酸離子通道的表達及功能，促進外周神經(jīng)敏化，參與疼痛發(fā)生與發(fā)展。

3 乏氧與神經(jīng)纖維分布異常

EMs疼痛與病變的神經(jīng)分布之間的相關性一直是研究的熱點之一。EMs病變中神經(jīng)纖維的密度可能與疼痛程度相關，乏氧可能通過促進神經(jīng)營養(yǎng)因子及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進神經(jīng)纖維密度增加。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者中，有疼痛癥狀患者病變中神經(jīng)纖維的密度顯著高于無疼痛癥狀患者，并且神經(jīng)纖維密度與疼痛程度相關，激素療法可能通過降低神經(jīng)纖維密度而起到鎮(zhèn)痛的作用[3]。腹膜型及深部浸潤性EMs病變中的神經(jīng)纖維密度也被證實顯著高于正常腹膜[3]。在EMs病變及腹腔液中NGF、BDNF、NT-3等神經(jīng)營養(yǎng)蛋白含量顯著升高[21]，乏氧可能通過促進神經(jīng)營養(yǎng)蛋白產(chǎn)生增加促進神經(jīng)纖維密度增加。另外，在腹膜型及深部浸潤性EMs病變中發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)與新生未成熟血管相伴出現(xiàn)，乏氧可能通過促進VEGF表達增加等方式促進血管生成，導致新生神經(jīng)纖維密度增加[36]。然而在子宮腺肌病患者肌層中神經(jīng)纖維密度降低，且未發(fā)現(xiàn)其與疼痛程度的相關性[3]。EMs和子宮腺肌病中乏氧與神經(jīng)纖維密度變化的具體關系和機制尚需進一步研究。

在EMs病變中存在感覺神經(jīng)與交感神經(jīng)纖維密度比例不平衡的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組腹膜相比，腹膜型EMs病變中感覺神經(jīng)纖維密度增加，而交感神經(jīng)纖維密度顯著降低[3]。在子宮腺肌病肌層中神經(jīng)纖維密度的降低以交感神經(jīng)密度降低為主[3]。這種感覺神經(jīng)纖維局部增加、交感神經(jīng)纖維減少的不平衡分布在慢性炎癥組織中亦較常見[37]。雖然導致感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維密度比例不平衡的機制尚不完全明確，但一些研究從不同的側(cè)面提示了乏氧與神經(jīng)重新分布之間可能存在的相關性。如前所述，乏氧會導致腹膜型EMs中NGF表達升高，而NGF表達水平與感覺神經(jīng)、交感神經(jīng)纖維比例之間存在相關性[38]，從而推測乏氧可能在EMs的神經(jīng)重新分布中發(fā)揮作用。此外，乏氧導致IL-1β等促炎細胞因子分泌增加，后者會導致一定程度的交感神經(jīng)缺失[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，乏氧可誘導信息素3A（semaphorin 3A，sema3A）表達升高，sema3A可介導交感神經(jīng)元凋亡[39]。據(jù)此推測，乏氧可能通過促進NGF、IL-1β和sema3A等的表達增加，導致EMs病灶中感覺神經(jīng)與交感神經(jīng)的不平衡分布，從而使得疼痛更易于被感知、傳導至中樞，促進疼痛的發(fā)生和發(fā)展。但在EMs與子宮腺肌病中，其直接因果關系尚需設計嚴謹?shù)呐R床和基礎研究進一步證實。

4 針對乏氧靶向治療在EMs相關疼痛中的應用前景

現(xiàn)有研究提示抑制乏氧條件下的HIF-1α的表達增加可以阻止EMs的發(fā)展。此外，某些離子通道抑制劑可作用于乏氧相關的離子通道起到抑制疼痛作用。近年以HIF-1α為靶點的藥物在腫瘤治療中得到了深入的研究，證實了其安全性及有效性，并已用于某些惡性腫瘤的輔助治療，而其在EMs中的相關研究有限。血管生成抑制劑2-甲氧基雌二醇可以通過降低HIF-1α及其靶基因的表達抑制子宮內(nèi)膜異位病變的生長[40]。Zhang等[41]在EMs模型大鼠中發(fā)現(xiàn)溫腎消癥湯（Wenshen Xiaozheng Tang，WXT）可以通過抑制HIF-1α及其受體的表達一定程度上減小異位內(nèi)膜病變的大小。非甾體類抗炎藥作為COX眾所周知的抑制劑已在治療EMs疼痛的一線治療中被廣泛使用，而近期研究表明非甾體類抗炎藥可能對COX外的其他靶點起作用。其可作用于TRPV1，并可阻止感覺神經(jīng)元中ASIC3表達增加[34]、抑制感覺神經(jīng)元上通過ASICs的電流，從而起到抑制疼痛的作用[42]。另外，氨氯吡咪及其類似物、非甾體類抗炎藥以及肽類毒素可通過抑制ASICs起到抑制疼痛的作用。氨氯吡咪類藥物及其類似物可以非特異性地抑制各種類型的ASICs通道[43]，從而在細胞外環(huán)境酸化引起的疼痛中起到抑制作用。另外近期研究結(jié)果提示兩種從蜘蛛假單胞菌和?？疽褐蟹蛛x出來的肽毒素PcTx1和APETx2已被證明能特異性抑制ASIC3[44]。但其安全性及臨床鎮(zhèn)痛效果尚需更多研究數(shù)據(jù)支持。

5 結(jié)語

子宮腺肌病相關疼痛發(fā)病機制復雜，與其相關的學說眾多。在EMs中存在的乏氧微環(huán)境，不僅可能促進疾病的發(fā)生發(fā)展，并且可能是導致疼痛的因素之一。乏氧可能通過誘導神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、PGE2、促炎細胞因子、趨化因子以及酸性物質(zhì)等致痛因子產(chǎn)生增加、改變神經(jīng)纖維上離子通道表達與功能促進外周神經(jīng)敏化、導致神經(jīng)纖維分布異常等機制導致EMs疼痛。已有研究提示針對乏氧的靶向治療在EMs相關疼痛的治療中有一定的效果。但現(xiàn)有研究仍有較大局限，乏氧導致EMs相關疼痛的機制亟待系統(tǒng)、深入的研究。這為今后EMs疼痛研究提供了新的方向。其中各個環(huán)節(jié)在EMs相關疼痛治療中均可能成為EMs的多樣性、個體化治療潛在性的治療靶點。