李瑞 ，田佳 ，徐志育 ，許玉瓊

1.深圳大學(xué)總醫(yī)院急診科，廣東深圳 518055；2.海南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南海口 570311

膿毒癥是急重癥中最常見(jiàn)的危重病之一，病死率高達(dá)30%～50%[1]。凝血功能障礙是膿毒癥病理發(fā)展過(guò)程中的重要機(jī)制之一，凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)不僅為膿毒癥的診斷提供重要參考，也為輸血治療以及臨床采用必要的有創(chuàng)操作時(shí)機(jī)提供依據(jù)[2-3]。常規(guī)凝血功能檢測(cè)，如凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTI)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)等只是檢測(cè)離體血漿和凝血連鎖反應(yīng)中的一個(gè)點(diǎn)或一部分，不能反應(yīng)凝血全過(guò)程。血小板計(jì)數(shù)僅能反應(yīng)血小板數(shù)量，不能反應(yīng)血小板的功能。血栓彈力圖是從血小板的聚集、凝血、纖溶等整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程來(lái)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程的分析儀。血栓彈力圖中兩側(cè)曲線的最寬距離（MA）表示血栓形成的最大幅度，反映了纖維蛋白和血小板的綜合作用，其中，血小板占據(jù)了主要作用，而MA值受血小板數(shù)量和質(zhì)量的共同影響[4-6]。膿毒癥患者血小板計(jì)數(shù)的下降是否代表血小板功能以及凝血功能的下降，此時(shí)臨床操作如深靜脈穿刺、腰穿等能否進(jìn)行有待探討。該研究方便選取2017年12月—2019年4月就診于海南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，臨床診斷為膿毒癥的84例患者，觀察不同嚴(yán)重程度下血小板計(jì)數(shù)與反映血小板功能MA值的關(guān)系，比較常規(guī)凝血功能檢測(cè)與血栓彈力圖對(duì)判斷膿毒癥患者凝血功能障礙的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性的方便選取分析該科室臨床診斷為膿毒癥的患者，患者或家屬簽署知情同意書(shū)，該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)研究。膿毒癥診斷根據(jù)膿毒癥3.0[7]。入科即行常規(guī)凝血功能及血栓彈力圖檢測(cè)，共入選84例患者，男性52例，女性32例，平均年齡(56.2±18.6)歲。其中肺部感染29例，腹腔感染19例，血流感染16例，泌尿道感染6例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染4例，其他感染10例。根據(jù)患者入院時(shí)生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等計(jì)算序貫器官衰竭 (sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分。SOFA評(píng)分根據(jù)患者呼吸、凝血、肝臟、循環(huán)、神經(jīng)、腎臟6個(gè)器官功能指標(biāo)情況進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)SOFA評(píng)分進(jìn)行分組，2~5分為輕度膿毒癥組；6~9分為中度膿毒癥組，10分及以上為重度膿毒癥組。

1.2 方法

納入研究的所有患者均在入院后2 h內(nèi)取動(dòng)脈血行凝血功能及血栓彈力圖檢測(cè)。血小板計(jì)數(shù)由邁瑞血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)；常規(guī)凝血指標(biāo)由邁瑞ExC810全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定， 指標(biāo)包括 PT、APTT、TT、INR、FIB、D-二聚體。血栓彈力圖是由的TEG〇R5000測(cè)定，指標(biāo)包括最大血栓強(qiáng)度值(MA)，凝血反應(yīng)時(shí)間(R)，血塊生成時(shí)間(K值)，血塊生成率(a角度)，凝血綜合指數(shù)（CI）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。3組資料比較采用單因素方差分析，LSD-t法進(jìn)行兩兩組間比較。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組SOFA評(píng)分

輕度膿毒癥患者SOFA評(píng)分（3.5±2.1）分，中度膿毒癥為（5.6±2.3）分，重度膿毒癥為（10.1±3.4）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.763）。 見(jiàn)表 1。

表1 不同嚴(yán)重程度膿毒癥患者的常規(guī)凝血功能指標(biāo)比較（）

表1 不同嚴(yán)重程度膿毒癥患者的常規(guī)凝血功能指標(biāo)比較（）

注：SOFA為序貫器官衰竭評(píng)分；PT為凝血酶原時(shí)間，APTT為部分活化凝血時(shí)間，TT為凝血酶時(shí)間；INR凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；FIB纖維蛋白原；PLT為血小板；D-dimer為D-二聚體；*為輕度膿毒癥組與中度膿毒癥組比較，P=0.037；**為中度膿毒癥組與重度膿毒癥組比較，P=0.035

指標(biāo) 輕度膿毒癥組（n=24）中度膿毒癥組（n=32）重度膿毒癥組（n=28）F值 P值年齡（歲）SOFA評(píng)分（分）PT（s）APTT（s）TT（s）INR FIB（g/L）PLT(×109/L)D-dimer（μg/L）55.0±19.6 3.5±2.1 13.2±1.3 36.3±4.5 18.2±2.2 1.2±0.3 3.3±1.2 198.3±102.7 3 136±2 250 58.2±18.7 5.6±2.3 15.5±2.5 38.2±5.5 17.5±2.1 1.3±0.2 3.2±1.6（138.4±92.6）*4 667±2 143 58.6±19.2 10.1±3.4 17.2±1.8 42.3±5.3 17.2±1.9 1.3±0.3 2.8±2.0（96.4±55.2）**5 436±2 967 0.270 42.410 3.630 4.120 1.580 1.210 0.700 9.240 6.260 0.7630＜0.001 0.0620 0.064 0.210 0.300 0.500＜0.001 0.052

隨著膿毒癥SOFA評(píng)分的增加，PLT計(jì)數(shù)逐漸減少（P＜0.001）；PT有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；INR有增高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；APTT 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；D-二聚體逐漸增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 血栓彈力圖指標(biāo)

隨著SOFA評(píng)分的增加，3組MA值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.944）；兩兩比較中，輕度膿毒癥及中度膿毒癥組中無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.158）；中度膿毒癥與重度膿毒癥組相比MA值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）；R值(min)有減短趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CI值提示出血傾向加重，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。K 值（min）與 a角度 3 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

表2 不同嚴(yán)重程度膿毒癥患者血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 不同嚴(yán)重程度膿毒癥患者血栓彈力圖相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：MA為最大血栓強(qiáng)度值，R為凝血反應(yīng)時(shí)間，K值為血塊生成時(shí)間，a角度為血塊生成率，CI值為凝血綜合指數(shù)；*為輕度膿毒癥組與中度膿毒癥組比較，P=0.087；**為中度膿毒癥組與重度膿毒癥組比較，P=0.015

指標(biāo) 輕度膿毒癥組（n=24）中度膿毒癥組（n=32）重度膿毒癥組（n=28）F值 P值R 值（min）K 值（min）a 角度（°）MA 值（mm）CI值6.0±0.8 2.0±0.5 61.2±7.0 63.4±7.8-0.2±2.0 5.9±1.2 2.2±1.0 60.1±9.8（60.2±8.6）*-0.6±1.7 5.9±1.5 2.3±1.2 60.0±10.2（46.8±6.8）**-1.5±2.3 0.060 0.640 0.130 34.540 2.950 0.944 0.531 0.876＜0.001 0.058

3 討論

該觀察研究顯示，隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的升高，凝血功能障礙加劇，血小板計(jì)數(shù)逐漸下降，中度膿毒癥組與輕度膿毒癥組MA值無(wú)明顯差異，重度膿毒癥組MA值明顯下降。

膿毒癥在內(nèi)毒素、促炎因子等作用下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血系統(tǒng)激活，大量消耗凝血因子，纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血障礙。該研究顯示，隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的增加，血小板計(jì)數(shù)由（198.3±102.7）×109/L 下降至（96.4±55.2）×109/L。文獻(xiàn)報(bào)道[8-11]，30%～60%的膿毒癥患者可發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少,血小板計(jì)數(shù)減少與膿毒癥休克的發(fā)生率及病死率相關(guān)。分析其原因?yàn)殡S著膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展，血小板過(guò)度活化，血小板的局部聚集及消耗導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性減少。然而，血小板計(jì)數(shù)的變化與血小板功能的變化并不總是一致。

MA值指血栓彈力圖上的最大振幅，反映正在形成的血凝塊的最大強(qiáng)度及血凝塊形成的穩(wěn)定性。MA值反映的是纖維蛋白原和血小板兩個(gè)因素的影響，尤其是受血小板的質(zhì)量和數(shù)量的總體水平影響，其相對(duì)于單一血小板計(jì)數(shù)更能客觀反應(yīng)綜合的凝血狀態(tài)[12-13]。該研究顯示，隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的增加，MA值減小，輕度膿毒癥與中毒膿毒癥MA值無(wú)明顯改變，分別為(63.4±7.8)mm vs(60.2±8.6)mm，而重度膿毒癥MA值明顯下降至（46.8±6.8）mm（P＜0.05）。原因可能為膿毒癥早期高凝狀態(tài)導(dǎo)致的消耗性血小板計(jì)數(shù)的輕度下降并不代表血小板功能的下降，反而在膿毒癥早期高凝狀態(tài)下血小板計(jì)數(shù)輕度下降的同時(shí)MA反而可能升高。與該研究類似，Ostrowski等[14]的研究顯示，在低凝及高凝狀態(tài)下，MA值并不總與PLT相關(guān)，僅僅在正常凝血狀態(tài)下MA值才與 PLT 相關(guān) （r=0.55~0.67，P＜0.01）；MA 值正常范圍內(nèi) （50~70）mm， 其 PLT 計(jì)數(shù)可在 （74~91）×109/L。Saini A等[15]的研究中顯示，血小板計(jì)數(shù)在 118（80~144）×109/L 及 88（76~120）×109/L 時(shí)，其對(duì)應(yīng)的 MA 值分別在 57（51~62）mm 及 57（54.3~62）mm，并無(wú)明顯變化。

De Pietri等[16]的研究顯示，膿毒癥早期MA可能升高，提示高凝狀態(tài)，可用于指導(dǎo)臨床抗凝治療。隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的增加，尤其是進(jìn)展為多臟器功能衰竭后，骨髓抑制，血小板生成減少，未成熟血小板的過(guò)度釋放導(dǎo)致血小板功能障礙[17]。MA的下降已提示膿毒癥達(dá)到較重的程度，Ostrowski等[14]的研究顯示，MA值的下降是嚴(yán)重膿毒癥患者28 d高病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

臨床上觀察到部分輕中度膿毒癥好轉(zhuǎn)后血小板自動(dòng)回升至正常范圍而無(wú)臨床出血情況的發(fā)生。所以臨床觀察到血小板輕度下降時(shí)無(wú)需輸注血小板。另外，如有血小板計(jì)數(shù)下降而需必要的有創(chuàng)操作，如深靜脈穿刺時(shí)可查MA值以進(jìn)一步評(píng)估凝血狀態(tài)。有研究顯示[18-19]，使用TEG指導(dǎo)輸血可減少血制品的輸注。Barker Erin E等[20]的研究顯示，使用TEG更有益于指導(dǎo)血小板的輸注。

該觀察研究顯示，隨著膿毒癥嚴(yán)重程度的增加，血小板計(jì)數(shù)逐漸下降，反映血小板功能的MA值在輕中度膿毒癥無(wú)明顯差異，在重度膿毒癥時(shí)明顯下降，提示輕度膿毒癥患者雖有血小板計(jì)數(shù)下降，但MA值未伴隨下降，而僅在重度膿毒癥時(shí)才出現(xiàn)明顯下降。

但該研究樣本數(shù)較少，可進(jìn)一步展開(kāi)多中心的大樣本量的觀察性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證血小板及MA的關(guān)系，進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究驗(yàn)證以此指導(dǎo)有創(chuàng)操作及輸血治療的時(shí)機(jī)，比如可以有創(chuàng)操作的MA值及輸注血小板的MA界值。