費(fèi)菲

隨著藥物使用的不斷增多，藥源性腎臟損害呈現(xiàn)上升趨勢?；颊叱?huì)出現(xiàn)蛋白尿、水腫、腰痛等癥狀出現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致不可逆的腎損傷和腎衰竭。如何預(yù)防、診斷和治療出現(xiàn)藥源性腎臟損害？日前，解放軍總醫(yī)院全軍腎臟病研究所副所長、北京市中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任謝院生教授追古溯今，引用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從藥源性腎損害的機(jī)制及診治和預(yù)防進(jìn)行了全面的概述。

謝院生教授表示，藥物毒性是有共性和偏性?！吨芏Y·天官冢宰》：醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事。東漢鄭玄注：……毒藥，藥之辛苦者，藥之物，恒多毒。《醫(yī)學(xué)問答》：……藥之治病無非以毒拔毒，以毒攻毒。藥物毒性，即藥物之偏性，是藥物發(fā)揮效用的基礎(chǔ)，治病利用。藥物的“毒”性（偏性）來糾正機(jī)體陰陽的偏勝或偏衰。藥理學(xué)家認(rèn)為，幾乎所有的藥物都是毒物，只有嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證，禁忌證，用法及用量準(zhǔn)確，才能安全有效。

他說，首先，藥物毒性就是藥物的個(gè)性。正如缺乏個(gè)性的好好先生大多是無用的，有個(gè)性的人才會(huì)做出大成績，做出偉業(yè);如果藥物沒有毒性，也就沒有治療作用。藥物的偏性就是發(fā)揮藥物的治療作用和特性，所謂以毒攻毒。青蒿素的發(fā)現(xiàn)獲得了中國的第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)，有人預(yù)測下一次或許就是三氧化二砷（俗稱砒霜）治療急性早幼粒白血病獲得諾貝爾獎(jiǎng)，而三氧化二砷就是一個(gè)劇毒的藥。這就提示，幾乎所有的藥都有毒性，這是常見的現(xiàn)象。其次，不能把藥物的偏性當(dāng)作洪水猛獸，用好了就是個(gè)好藥，可以治療疾病。

藥源性腎損害：發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及分類

藥源性腎損害就是藥物所致的腎臟的結(jié)構(gòu)和功能異常。藥源性腎損害在臨床上很常見，特別是急性腎損傷和急性間質(zhì)性腎炎以及慢性腎臟病基礎(chǔ)上的急性腎損傷非常常見，藥物引起的腎臟損害，特別是在老年人群中就更為常見。流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為，國外藥物性疾病占入院患者的2.9%～5.1%。住院患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%～20%（最高28%）。國內(nèi)藥物性疾病占住院患者5.0%，死亡率7.9%。藥源性腎損害占急性腎損傷住院患者的19%～40%;占急性間質(zhì)性腎炎的45%～85%，占慢性腎臟病急性加重的37.5%;此外，藥源性腎損傷占醫(yī)院及社區(qū)獲得性急性腎損傷的20%，其中老年性腎損傷發(fā)生率高達(dá)60%。

西藥可導(dǎo)致藥物性腎損害，中藥也可以引起藥物性腎損害。中草藥所致的腎損害占藥物性腎損害的31.7%，占其藥物所致死亡病例的60%。相對(duì)應(yīng)的是，約有68.3%的腎損傷是西藥引起，但必須考慮的是，西藥和中藥的分母（應(yīng)用范圍和總量）并不一樣，西藥的分母可能要大得多。中藥如何在臨床上應(yīng)用一定要考慮這些問題。

要回答的第一個(gè)問題是為什么藥物容易引起腎臟損傷？一是由腎臟的結(jié)構(gòu)和功能所決定的，藥物可以通過原型或以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排泄。二是腎臟血流量較為豐富，占1/4的心輸出量，每分鐘流經(jīng)腎臟的血液達(dá)到1000～1200mL。三是腎臟有腎小球的毛細(xì)血管和腎小管的毛細(xì)血管，且毛細(xì)血管的面積特別大，藥物在腎小球毛細(xì)血管和管周毛細(xì)血管接觸面積大，經(jīng)過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和足細(xì)胞三層濾過，接觸機(jī)會(huì)多。四是腎小球系膜細(xì)胞具有吞噬和清除外來物質(zhì)的功能，系膜也可因之造成損害，如藥源性免疫復(fù)合物容易在系膜區(qū)沉積。五是腎小管具有重吸收、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、濃縮和逆流倍增功能，藥物也容易濃縮。人體每天有180升的水要經(jīng)過腎臟濾過排出，腎小管要回吸收99%，僅有1.8升的水通過腎臟排出。在濾過的過程中藥物要經(jīng)過腎小球和腎小管，而腎小管有濃縮、逆流倍增和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，藥物在腎臟轉(zhuǎn)來轉(zhuǎn)去的過程中損傷的機(jī)會(huì)增多。六是腎小管通過改變尿pH，影響藥物的溶解度，容易形成結(jié)晶、沉積。此外，氫離子還可以參與腎小管內(nèi)藥物的分解、釋放，從而可能增加其毒副作用。七是腎臟本身是高代謝器官，腎內(nèi)含有的多種藥物代謝酶將藥物降解為有毒的產(chǎn)物，從而損傷腎細(xì)胞。

藥源性腎損害的危險(xiǎn)因素主要有：（1）藥物本身的毒性強(qiáng)、使用劑量大、療程長。（2）同時(shí)（或近期內(nèi)相繼）使用兩種或兩種以上腎毒性藥物。同時(shí)在肝臟代謝產(chǎn)生競爭時(shí)，就容易出現(xiàn)腎毒性。（3）老年人或新生兒（早產(chǎn)或出生低體重兒）。（4）患者有效循環(huán)容量不足（如脫水、休克、心力衰竭、大出血、大手術(shù)后等）時(shí)，人體血液會(huì)先供應(yīng)心臟，較少保護(hù)腎臟，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)血流不足而中毒。（5）原有腎功能不全或有基礎(chǔ)腎臟疾病等;（6）所有的治療都是維穩(wěn)，當(dāng)內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定或有全身基礎(chǔ)疾病時(shí)，如高鈣血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、嚴(yán)重酸中毒或堿中毒、電解質(zhì)紊亂等;以及嚴(yán)重缺氧、肝功能不全、甲狀腺功能低下、糖尿病等，易出現(xiàn)腎臟損害。（7）藥源性腎損害易感的異常素質(zhì)和基因類型（如過敏體質(zhì)）。

藥源性腎損害常見的臨床綜合性主要包括：腎前性急性腎功能衰竭（ACEI/ARB等）、急性腎損傷/急性腎小管壞死（氨基糖苷類抗生素等）、腎小管功能障礙（重金屬等）、急性間質(zhì)性腎炎（半合成青霉素等）、慢性間質(zhì)性腎炎（鎮(zhèn)痛藥、馬兜鈴酸等）、腎小球疾?。ㄇ嗝拱返龋⒛I血管疾?。ū蜓踵奏?、他克莫司等）、慢性腎衰竭（環(huán)孢素、馬兜鈴酸）。不同的藥物導(dǎo)致腎臟損傷的部位是不一樣的，比如ACEI/ARB或一些非甾體類消炎藥（NSAIDs）是以腎小球缺血為主。

藥源性腎損害的發(fā)生機(jī)制主要有：（1）藥物對(duì)腎小球、腎小管細(xì)胞的直接損傷（離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）;（2）血流動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致腎臟缺血（入球小動(dòng)脈和系膜收縮、血管內(nèi)皮生長因子受抑制）;（3）產(chǎn)生免疫及過敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物及促炎細(xì)胞因子）刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體導(dǎo)致對(duì)腎臟的損害;（4）直接（藥物結(jié)晶）或間接（肌紅蛋白）梗阻腎小管;藥物或其代謝產(chǎn)物在尿中形成結(jié)晶，直接導(dǎo)致腎小管梗阻，或是導(dǎo)致溶血或橫紋肌溶解，肌紅蛋白或血紅蛋白堵塞腎小管，腎小管的主要功能是濾過流通，當(dāng)不能起到流通作用容易導(dǎo)致腎損傷;（5）線粒體損傷、氧化應(yīng)激;（6）DNA損傷導(dǎo)致染色體錯(cuò)誤分離和基因組不穩(wěn)定;（7）誘發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤。

藥源性腎損害后除了腎臟本身的表現(xiàn)以外，可能會(huì)發(fā)生一些全身表現(xiàn)。與過敏有關(guān)的表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。肝損害表現(xiàn)有轉(zhuǎn)氨酶增高、膽紅素升高、肝區(qū)痛、黃疸等。消化系統(tǒng)癥狀主要是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。損傷血液系統(tǒng)表現(xiàn)為白細(xì)胞減少或增高、貧血、血小板減少等;以及其他表現(xiàn)，如呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝等。

從腎臟損傷的分類看，首先，最重要的還是腎臟本身的損傷，可以出現(xiàn)從輕到重的任何一個(gè)損傷。最常見的還是急性腎損傷，包括腎前性急性腎損傷、腎性急性腎損傷、腎后性急性腎損傷，還有腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能的障礙。其次是間質(zhì)性腎炎。第三是腎小球問題，比如腎小球毛細(xì)血管壞死等。第四是腎血管的損傷以及腎臟進(jìn)一步的損傷導(dǎo)致慢性腎衰竭。

急性腎損傷是藥物引起腎損傷最常見的類型。除了腎前性、腎后性急性腎損傷以外，單就腎性急性腎損傷而言，可導(dǎo)致血栓性血小板減少性紫癜。還可以引起腎小球足細(xì)胞病變、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的病變，以及腎小管病變和腎臟血管病變等其他病變。

藥源性腎損害，如何避免漏誤診？

腎臟損傷后會(huì)出現(xiàn)哪些生物標(biāo)志物的變化？首先，一些傳統(tǒng)的指標(biāo)比如血肌酐、尿素氮可能會(huì)增高，還有一些新型的指標(biāo)如胱抑素C蛋白（CysC）、α一1微球蛋白（AIM）、β2，微球蛋白（β2-M）會(huì)進(jìn)行性增高。

另外，腎小管結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，包括近端小管、遠(yuǎn)端小管、集合管等，不同節(jié)段損傷會(huì)導(dǎo)致急性腎損傷不同標(biāo)志物的改變。目前較常用的是腎損傷分子1（Kim-1）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）。這些不同的分子在不同腎損傷高峰出現(xiàn)的時(shí)間、高峰時(shí)以及恢復(fù)的時(shí)間不一致。如果我們了解這些特性，觀察這些分子就可以了解這些腎損傷。但這些腎損傷分子都是非特異性的，中藥或西藥都可以引起腎損傷，甚至缺血、中毒及其他因素也可以引起腎損傷。目前還沒有特異性藥物引起的腎損傷的生物標(biāo)志物。了解這些信息對(duì)藥源性腎損傷的診斷非常重要。

臨床醫(yī)生在門診5分鐘的時(shí)間要能捕捉到患者的信息，發(fā)現(xiàn)是否為藥物引起的腎損傷，這一點(diǎn)非常重要。如果當(dāng)作慢性腎臟病或其他腎臟病出現(xiàn)誤診，可能使患者失去了很多治療機(jī)會(huì)。因此，必須仔細(xì)了解患者病史，問清患者使用藥物的名稱、劑量和療程，以及患者當(dāng)時(shí)用藥的身體情況（年齡、是否存在基礎(chǔ)疾病、是否脫水）。比如一位老年患者在脫水的狀態(tài)下，接受過一次慶大霉素注射，就可能出現(xiàn)不可逆的急性腎損傷，最終導(dǎo)致慢性腎衰竭。另外，患者感冒時(shí)合并用藥情況，服用的是一種藥還是多種藥，藥物的合并使用可能會(huì)導(dǎo)致本來不應(yīng)發(fā)生的腎損傷。

從臨床表現(xiàn)上看，要觀察腎臟表現(xiàn)（尿量、尿液成分、腎功能），藥物引起的急性腎損傷絕大多數(shù)都是非少尿型的急性腎衰竭，不要等到患者尿量減少才考慮是急性腎衰竭，藥源性腎衰竭患者此時(shí)只是尿量很少，或尿量稍多一點(diǎn)，必須要監(jiān)督患者的全身表現(xiàn)（比如過敏）。另外，應(yīng)通過一些實(shí)驗(yàn)室檢查（腎小管、腎小球和腎外）和影像學(xué)檢查以及病理檢查來幫助了解腎臟損傷情況。

不同類型物導(dǎo)致的腎損傷，有何特點(diǎn)？

謝院生表示，不同類型的藥物導(dǎo)致腎損傷有不同的特點(diǎn)，比如抗生素是臨床最常用的藥物，導(dǎo)致急性腎損傷也很常見，比如氨基糖苷類抗生素、半合成青霉素、頭孢菌素類以及喹諾酮類等藥物都具有腎毒性，最常見的會(huì)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。

氨基糖苷類抗生素具有明顯的腎毒性，可導(dǎo)致急性腎小管壞死。以新霉素腎毒性最大，其次是慶大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素，而鏈霉素腎毒性相對(duì)較輕。青霉素類（主要是半合成青霉素）通過過敏反應(yīng)導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，甚至急性腎衰竭。過去農(nóng)村常用慶大霉素治病，因?yàn)樗幌袂嗝顾啬菢尤菀走^敏需要皮試，且治療腹瀉療效肯定。謝院生指出，腹瀉嚴(yán)重的老年患者注射48萬單位的慶大霉素可導(dǎo)致患者不可逆的急性腎小管壞死。在慶大霉素與對(duì)照組的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）在6天后出現(xiàn)增高（p<0.05），到10天時(shí)達(dá)到峰值，之后就逐漸下降，絕大多數(shù)大鼠可以自行恢復(fù)，這也就是臨床上有時(shí)會(huì)漏診急性腎損傷的原因。

頭孢菌素類腎毒性以第一代頭孢噻啶（先鋒Ⅱ）最大，頭孢噻吩（先鋒Ⅰ）及頭孢唑啉（先鋒Ⅳ）次之。頭孢菌素也可過敏導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎，出現(xiàn)不同程度的非少尿、或少尿性急性腎衰竭。

喹諾酮類藥物可通過多種機(jī)制引起腎臟損害如直接損傷腎小管、過敏性間質(zhì)性腎炎、肉芽腫性間質(zhì)性腎炎、結(jié)晶尿等。萬古霉素及去甲萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，藥物主要損害腎小管。早期可有蛋白尿、腎小管功能損害，繼之出現(xiàn)血尿、少尿等，嚴(yán)重者可致急性腎衰竭?；前奉惪股刂饕谢前粪奏ぁ⒒前芳谆愢胚虻?，在尿路或膀胱內(nèi)形成結(jié)晶和沉淀，引起腎內(nèi)梗阻?？梢鹧?、結(jié)晶尿或腰痛。部分患者出現(xiàn)過敏性間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、溶血性貧血以及急性腎衰竭。

抗結(jié)核藥的種類很多，損傷也不同。如利福平第一次用藥副作用并不大，間隔一兩個(gè)月后再次使用時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的急性腎衰竭以及溶血，多數(shù)為抗原抗體結(jié)合所致的免疫損傷引起。抗真菌藥，絕大多數(shù)都有腎毒性，但毒性不是很大。如制霉菌素、兩性霉素B等，口服或靜脈用藥毒副作用較大，容易影響白細(xì)胞及肝功能。兩性霉素B等可明顯損傷腎臟，腎功能不全時(shí)很多藥物在血中聚集而加重腎毒性。

謝院生介紹了他接診的一個(gè)病例，是慢性腎臟病基礎(chǔ)上的急性藥物間質(zhì)性腎炎。52歲，女性，長期鏡下血尿和間歇性蛋白尿。入院前6周，因發(fā)熱、全身酸痛相繼服用30片安乃近后，出現(xiàn)惡心、嘔吐，再服用6片撲熱息痛，腎功能快速進(jìn)行性惡化。入院時(shí)血尿素氮升至24.7mmol/L，血肌酐升至974.3μmol/L，腎活檢診斷為lgA腎病、急性藥物性間質(zhì)性腎炎。經(jīng)糖皮質(zhì)激素和前列腺素E1等治療一個(gè)多月后，血肌酐、尿素氮降至正常出院（未進(jìn)行透析）。

非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（NSAIDs）也具有腎毒性。非選擇性的環(huán)氧化酶COX-1和COX-2抑制劑：阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、氯芬那酸、安乃近、氨基比林、保泰松、對(duì)乙酰氨基酚、非那西汀等（胃、腎、血小板）。選擇性的COX-2抑制劑：萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康、吡羅昔康、塞來昔布、帕瑞昔布（心血管事件）。間質(zhì)性腎炎是NSAIDs引起的腎損害的常見類型，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，出現(xiàn)尿素氮和肌酐的進(jìn)行性升高。NSAIDs可引起缺血性腎乳頭壞死，發(fā)生組織脫落時(shí)可引起尿路梗阻、腎絞痛和肉眼血尿，有繼發(fā)性感染時(shí)則可出現(xiàn)白細(xì)胞尿等尿路感染表現(xiàn)。

此外，對(duì)比劑（造影劑）所致的急性腎損傷在臨床上也十分常見。特別是對(duì)于低血壓（5分）、心力衰竭（5分）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（IABP）后（5分）、年齡>75歲（4分）、貧血癥（3分）、糖尿?。?分）、對(duì)比劑體積（每100mL為1分）等危險(xiǎn)因素。血肌酐（SCr）>1.5mg/dL（>132.6μmol/L）或表皮生長因子受體eGFR<60mL/（min·1.73m2），其40～60mL為2分，20～39mL為4分，<20mL為6分。評(píng)分<5為低風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分>16為高風(fēng)險(xiǎn)。

抗腫瘤藥和免疫抑制劑臨床上越來越常見，而這兩種藥本身就可以引起腎毒性?？鼓[瘤藥中的順鉑、絲裂霉素，以及抗腫瘤藥引起的腫瘤溶解綜合征。具體而言，順鉑所致中毒性腎病的作用部位主要是近端小管，臨床上主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死乃至急性腎衰竭，少數(shù)可表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎。絲裂霉素可引起腎臟微血管病變和溶血性貧血;而抗腫瘤藥導(dǎo)致的腫瘤溶解綜合征引發(fā)高尿酸血癥及高磷酸血癥，促使磷酸鹽及尿酸沉積致腎后性急性腎衰竭。

免疫抑制劑可以治療腎臟疾病，但也可以導(dǎo)致腎臟病。強(qiáng)效免疫抑制劑環(huán)孢素A和新型免疫抑制劑他克莫司均可造成腎小動(dòng)脈硬化和間質(zhì)纖維化，繼而引起血壓增高和腎功能損害。環(huán)孢素A可誘發(fā)過敏性炎癥導(dǎo)致急性、慢性間質(zhì)性腎炎。

為研究順鉑的腎毒性，謝院生教授團(tuán)隊(duì)開展了相關(guān)研究。將模擬腫瘤手術(shù)切除單腎大鼠與雙腎大鼠分為兩組，與雙腎（sham）+順鉑（cis）組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，單腎（Un）+順鉑（cis）組的血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）和尿蛋白值升高更明顯，腎臟損傷程度更嚴(yán)重。單腎切除大鼠與雙腎大鼠未注射順鉑時(shí)血肌酐為（48.7±5.5）μmol/L vs.（42.8±3.2）μmol/L;而注射順鉑后72小時(shí)SCr為（113.8±19.1）μmol/L vs.（85.4±10.2）μmol/L（P<0.05）。單腎切除大鼠與雙腎大鼠未注射順鉑時(shí)BUN為（8.1±1.3）mmol/L vs.（6.3±1.3）mmol/L;而注射順鉑后72小時(shí)BUN為（14.5±1.2mmol/L vs.（11.5±1.9）mmol/L（P<0.05）。注射順鉑后72小時(shí)尿蛋白為（1410±180.6）mg/mmoluCr vs.（1070±292.1）mg/mmol uCr（P<0.05）。

比較單腎+順鉑組、雙腎+順鉑組兩組發(fā)現(xiàn)，ELISA法檢測單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)尿液中的腎損傷分子-1（KIM-I）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平的表達(dá)更高。單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)腎損傷分子-1為（4025±207.4）ng/mmol uCr vs.（3050.7±112.4）ng/mmol uCr（P<0.05）;單腎切除大鼠與雙腎注射順鉑后72小時(shí)NGAL水平為（1689.6±359）μg/mmol uCr vs.（1363.7±265.2）μg/mmol uCr（P<0.05）。

注射順鉑與未注射順鉑的兩組大鼠相比，注射順鉑大鼠的氧化應(yīng)激損傷程度更重。ELISA法檢測單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)出現(xiàn)變化，丙二醛（MDA）水平表達(dá)增高，過氧化物歧化酶（SOD）和還原型谷胱甘肽（GSH）的表達(dá)下降。單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)丙二醛水平（1.23±0.22）nmol/mg protien vs.（1.12±0.22）nmol/mg protien（P<0.05）。單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)過氧化物歧化酶活性為（0.54±0.15）U/mgprotien vs.（0.59±0.16）U/mgprotien（P<0.05）。單腎切除大鼠與雙腎大鼠注射順鉑后72小時(shí)還原型谷胱甘肽水平為（8.56±2.3）μmol/g protien vs.（9.18±1.71）μmol/g protien（P<0.05）。

另外，近年來很多生物制劑及新型抗腫瘤藥進(jìn)入了臨床，也具有一定的腎毒性。生物制劑貝伐珠單抗可抑制血管生成，但這是一把雙刃劍，它既抑制腫瘤新生血管的生成，也阻斷正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成和增殖，引起蛋白尿等一系列不良反應(yīng)。當(dāng)貝伐珠單抗小劑量（5～7.5mg/kg）使用時(shí)，21%～41%的患者出現(xiàn)明顯蛋白尿;大劑量（15mg/kg）使用時(shí)64%的患者出現(xiàn)蛋白尿。一些抗腫瘤蛋白酶抑制劑同樣可導(dǎo)致急性腎損傷和腎衰竭?？诉蛱婺幔ㄩg充質(zhì)淋巴瘤激酶抑制劑）可引起急性腎損傷?？ǚ亲裘祝ǖ鞍酌敢种苿┛梢鸺毙阅I衰竭。

中藥的腎毒性也開始受到重視。謝院生說，中藥講究四氣五味，而1992年出版的《有毒中草藥大辭典》所載具有腎毒性的中藥，以辛、苦味者居多?？辔兜闹兴幱屑t娘子、虎杖、山慈姑、六軸子、烏柏、松節(jié);魚膽、川楝子、土貝母、雅膽子、蘆薈、馬兜鈴、防己、柴胡、番瀉葉、天花粉、山豆根、大青葉、自梧桐、木通、側(cè)柏葉。辛味的中藥有芫花、砒霜、斑蝥、土荊芥、八角楓、巴豆、棉籽、大楓子、補(bǔ)骨脂、蓽澄茄、肉桂、丁香、細(xì)辛、土細(xì)辛、洋金花、輕粉、油桐子?？嘈廖兜闹兴幱欣坠佟颗Ｗ?、益母草、白花丹、雄黃、昆明山海棠、鉤吻、蒼耳子、檳榔、鐵腳威靈仙、丟了棒、黃獨(dú)、相思子、全蝎、鉛丹、紅升丹。比如雷公藤在臨床上用于治療腎病較為常用，易導(dǎo)致女性停經(jīng)、脫發(fā)和腎臟損害。雷公藤也有腎毒性，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞腫脹、顆粒樣變，急性腎小管壞死，間質(zhì)性腎炎，部分系膜基質(zhì)增生，腎小球囊性擴(kuò)張等。

比如，馬兜鈴酸類中草藥（關(guān)木通、青木香、廣防己、漢中防己、馬兜鈴等）及相關(guān)中成藥（如龍膽瀉肝丸、冠心蘇合丸等）具有腎毒性。馬兜鈴酸中草藥急性中毒可致急性腎小管壞死和急性腎衰竭，而慢性中毒可導(dǎo)致寡細(xì)胞性間質(zhì)纖維化和慢性腎衰竭。長期使用馬兜鈴酸的患者，泌尿系移行細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯升高，是正常人的6倍。斑蝥腎毒性較強(qiáng)，可以導(dǎo)致肉眼血尿等表現(xiàn)。謝院生提及30多年前給他留下深刻印象的一個(gè)病例。當(dāng)時(shí)他作為住院醫(yī)師在消化科輪轉(zhuǎn)，一位肝癌患者使用斑蝥治療后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的消化道出血和肉眼血尿。

其他藥物也有一定的腎毒性。其中十分常見的是神經(jīng)科臨床常用脫水藥物甘露醇。大量甘露醇聚集腎臟，引起甘露醇腎病，加重腎臟損害。他汀類降脂藥、降壓藥、西咪替丁、奧美拉唑、阿昔洛韋、含碘造影劑、甘露醇、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑等均可對(duì)腎臟造成一定的損害。他汀類降脂藥可導(dǎo)致橫紋肌溶解、急性腎衰竭。西咪替丁、奧美拉唑可導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭。含碘造影劑、甘露醇甚至靜脈注射免疫球蛋白，如果注射量過大、過快，可導(dǎo)致滲透性腎病、急性腎損傷甚至腎衰竭。Soares SM等2006年報(bào)道了靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）致急性腎衰竭（ARF）的病理特點(diǎn)：腎小球無明顯改變，腎小管明顯退行性變，近端腎小管上皮細(xì)胞腫脹，胞漿內(nèi)廣泛、等大的空泡形成;無明顯間質(zhì)炎癥。另外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑在腎動(dòng)脈狹窄、有效循環(huán)血量不足、原有腎功能不全時(shí)，也易誘發(fā)急性腎功能衰竭。

防治藥源性腎損害，不可忽視中藥

謝院生教授總結(jié)說，曾聽到著名藥理學(xué)家、首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院金有豫教授指出，醫(yī)師和藥師必須注意的兩個(gè)原則是“用好藥”和“用好藥”，首先，要用“好藥”，就是要用療效好、安全、方便而便宜的藥;其次是講究用藥的方法學(xué)，注重藥物的適應(yīng)證、禁忌證和注意事項(xiàng)，不能用錯(cuò)藥。掌握好這兩大原則，對(duì)臨床醫(yī)師和藥師在治療的同時(shí)更好的保護(hù)患者腎臟功能具有重要意義。

藥源性腎損害的防治原則主要有以下7條：第一、熟悉患者的生理特點(diǎn)和藥代動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)，嚴(yán)格掌握用藥指征，提高合理用藥的水平，防止濫用或用藥種類過多。藥物是用于疾病治療，如果無指征時(shí)使用藥物將會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生;第二、盡可能選擇療效好、腎毒性小的藥物;第三、對(duì)具有潛在腎毒性的藥物，要掌握用藥方法、劑量、療程，對(duì)于腎功能不全者，應(yīng)根據(jù)情況適當(dāng)減少劑量和（或）延長用藥間隔時(shí)間第四、對(duì)某些藥物可進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測，并根據(jù)藥物濃度結(jié)果調(diào)整用藥劑量;第五、對(duì)藥物中毒的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果要及早發(fā)現(xiàn)，并及早停用腎毒性藥物。如有可能，應(yīng)積極采用增加藥物排出的相應(yīng)措施（比如透析）;第六、針對(duì)藥源性腎損害的不同類型，進(jìn)行對(duì)癥處理和相應(yīng)治療。過敏性急性間質(zhì)性腎炎可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。第七、對(duì)藥物引起的急慢性腎衰竭及其并發(fā)癥，要積極進(jìn)行綜合救治，必要時(shí)及時(shí)采用血液凈化治療。

謝院生教授談到了他和團(tuán)隊(duì)最新使用中藥黃芩素治療和預(yù)防腎臟損害、保護(hù)腎臟的研究。這一研究顯示，黃芩素對(duì)順鉑引起的急性腎損傷具有較好的保護(hù)作用。對(duì)血肌酐、尿素氮和尿蛋白等腎功能指標(biāo)的降低起到一定的作用，可以減輕黃芩素可減輕腎臟組織學(xué)損害，同時(shí)還可減輕在腎損傷分子和標(biāo)志物NGAL的高表達(dá)。

順鉑（cis）+黃芩素（hai）組與順鉑（cis）組兩組對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，順鉑+黃芩素組的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿蛋白值均較單用順鉑組降低。注射順鉑后72小時(shí)順鉑+黃芩素組大鼠血肌酐的含量為（70.57±14.23）μmol/L、尿素氮的含量為（8.03±1.29）mmol/L、尿蛋白含量為（710±142.3）mg/mmoluCr。順鉑組大鼠血肌酐的含量（85.42±10.25）μmol/L、尿素氮含量（11.53±1.96）mmol/L、尿蛋白（1070+290.1）mg/mmol uCr（P<0.05）。尿液中腎損傷分子1（KIM-1）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）的表達(dá)下調(diào)。ELISA法檢測注射順鉑后72小時(shí)順鉑組與順鉑+黃芩素組大鼠尿液中KIM-I的含量為（3050.7±112.4）mg/mmol uCr vs.（1802±207.4） mg/mmoluCr（P<0.05）。注射順鉑后72小時(shí)順鉑組與順鉑+黃芩素組尿液中NGAL水平為（1363.7±265.2）μg/mmoluCr vs.（846.6±189）μg/mmol uCr（P<0.05）。

此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，黃芩素可減輕腎臟組織學(xué)損害。ELISA法檢測注射順鉑后72小時(shí)后，順鉑+黃芩素組與順鉑組相比，氧化應(yīng)激損傷表達(dá)減輕。ELISA法檢測順鉑組與順鉑+黃芩素組注射順鉑后72小時(shí)氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)出現(xiàn)變化，腎臟丙二醛（MDA）水平表達(dá)降低，過氧化物歧化酶（SOD）和還原型谷胱甘肽（GSH）的表達(dá)增加。順鉑+黃芩素組與順鉑組注射順鉑后72小時(shí)丙二醛水平（0.83±0.15）nmol/mgprotien vs.（1.12±0.22）mmol/mg protien（p<0.05）。順鉑+黃芩素組與順鉑組注射順鉑后72小時(shí)過氧化物歧化酶活性為（0.78±0.12）U/mg protien vs.（0.59±0.16）U/mg protien（P<0.05）。順鉑+黃芩素組與順鉑組注射順鉑后72小時(shí)還原型谷胱甘肽水平為（12.43±1.68）μmol/g protien vs.（9.18±1.71）μmol/g protien（p<0.05）。