高幼垣 傅強(qiáng) 周澤華 周波 傳豐寧

鈣化防御是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的全身血管性疾病，以全身小動(dòng)脈中膜鈣化及組織缺血壞死為主要表現(xiàn)。鈣化防御最初是由Selye等[1]在1961年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提出，Coats等在1998年發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生發(fā)展與血管壁的鈣沉積有關(guān)，且常見(jiàn)于尿毒癥患者，故稱之為鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(CUA)[2]。鈣化防御最常見(jiàn)于行血液透析或近期接受腎臟移植的終末期腎臟病(ESRD)患者[3]，也可發(fā)生于非ESRD患者，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(28%)、惡性腫瘤(22%)、酒精性肝病(17%)和結(jié)締組織病(4%)等[4]。CUA在ESRD患者中的發(fā)病率為1%～4%，其主要死亡原因是缺血傷口繼發(fā)感染導(dǎo)致敗血癥，死亡率高達(dá)60%～80%。該病好發(fā)于女性，男女比為1∶3，可見(jiàn)于6～83歲的各年齡段人群[5]。本文就鈣化防御的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等方面的內(nèi)容作一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

目前，鈣化防御的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：(1)鈣磷代謝紊亂：血清鈣磷水平及鈣磷乘積升高，可導(dǎo)致一系列生物學(xué)效應(yīng)，如成骨基因過(guò)度表達(dá)、平滑肌特異基因表達(dá)減少、礦化成核分子異常分泌，最終參與鈣化防御，但目前另有研究結(jié)果表明鈣化防御也可見(jiàn)于血清鈣磷水平正常的ESRD患者[6]。(2)繼發(fā)性血清甲狀旁腺激素(PTH)水平升高：PTH升高可刺激內(nèi)膜逐漸增生，嚴(yán)重者可致血管閉塞。(3)蛋白C和蛋白S缺乏：蛋白C和蛋白S是維生素K(VitK)依賴性血栓抑制因子，其功能降低及缺乏可導(dǎo)致小動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。(4)血管鈣化的抑制因子缺如，如基質(zhì)Gla蛋白(MGP)、骨橋蛋白(OPN)、骨保護(hù)素(OPG)、骨形成蛋白-4(BMP-4)等[7]。(5)過(guò)度使用維生素D類似物可能會(huì)通過(guò)增加血清磷酸鹽而間接導(dǎo)致CUA，或是通過(guò)對(duì)脈管系統(tǒng)的作用直接導(dǎo)致CUA。(6)慢性炎癥狀態(tài)：自身免疫性疾病可能是CUA的一個(gè)促發(fā)因素。(7)高危因素[8]：如白種人、女性、肥胖、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、VitK缺乏及華法林、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑的使用、長(zhǎng)期透析、皮下注射胰島素及肝素等。CUA是一種復(fù)雜的人體病變，由多種易感因素和(或)敏化事件及與血管鈣化相關(guān)的致病因素共同所致，還需對(duì)骨骼礦化和骨外礦化的調(diào)節(jié)分子及抑制分子進(jìn)行研究，以進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)CUA發(fā)病機(jī)制的探索。

二、臨床表現(xiàn)

鈣化防御的主要臨床表現(xiàn)是皮膚缺血性壞死，該病導(dǎo)致的皮膚、皮下組織損害最明顯?；颊咦畛醭霈F(xiàn)皮膚疼痛，顏色呈紅色或青紫色，酷似網(wǎng)狀青斑或紫斑，也可呈痛性結(jié)節(jié)。隨著病情進(jìn)展，皮膚可出現(xiàn)黑色硬結(jié)，甚至壞疽，手指或足趾壞死，嚴(yán)重者可致肢體自截。如有皮損，常合并感染，潰瘍表面有膿性分泌物，甚至發(fā)展為敗血癥。鈣化防御分為近端型和遠(yuǎn)端型，發(fā)生在脂肪最豐富的區(qū)域稱為近端型，包括腹部、臀部、大腿，偶可見(jiàn)于乳房。指(趾)缺血性損傷稱為遠(yuǎn)端型，特征性病變?yōu)樽狭_蘭色的疼痛性斑塊樣皮下結(jié)節(jié)，并可進(jìn)展為缺血性或壞死性潰瘍，常伴有繼發(fā)感染的焦痂，遠(yuǎn)端血管搏動(dòng)仍可觸及。少數(shù)患者可累及骨骼肌，表現(xiàn)為缺血性肌病，主要為疼痛性近端肌肉無(wú)力，可不伴皮膚壞死，另也可累及心肌、關(guān)節(jié)、陰莖甚至內(nèi)臟器官，可導(dǎo)致消化道大出血、心肌梗死等，危及生命[9]。

三、診斷

鈣化防御的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為臨床標(biāo)準(zhǔn)及病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)：(1)ESRD需血液透析或估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(2)兩個(gè)以上痛性潰瘍伴紫癜，且對(duì)治療無(wú)效；(3)對(duì)治療無(wú)效的痛性潰瘍，潰瘍位于軀干、肢體或陰莖，并伴紫癜。病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：皮膚或皮下組織內(nèi)的中小動(dòng)脈中膜鈣化，內(nèi)膜纖維增殖，小動(dòng)脈腔內(nèi)血栓形成，同時(shí)存在受累皮膚的壞死與潰瘍。當(dāng)符合3個(gè)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)+病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可診斷為鈣化防御。如果不符合上述3個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)，則推薦進(jìn)行皮膚活檢[10]。非侵入性檢查也可輔助診斷，如X線平片檢查，由于大量的鈣鹽沿血管壁沉積，X線檢查可見(jiàn)皮損附近動(dòng)脈呈“煙斗柄狀”鈣化；骨掃描檢查能發(fā)現(xiàn)軟組織的微小鈣化，其敏感性可達(dá)97%；經(jīng)皮氧飽和度測(cè)定對(duì)診斷也有一定幫助。由于皮膚活檢為侵入性手段，而非侵入性檢查缺乏特異性和敏感性，最新研究結(jié)果表明可利用拉曼光譜無(wú)創(chuàng)獲取潰瘍中鈣化的化學(xué)成分信息以幫助診斷。診斷CUA需排除動(dòng)脈粥樣硬化周?chē)懿∽?、結(jié)締組織病、壞死性筋膜炎、脈管炎綜合征、腎源性纖維化(NFD)、I型原發(fā)性草酸尿等[11]。

四、治療

鈣化防御一旦發(fā)生，往往預(yù)后不良，5年生存率<50%。因此，早期診斷和治療十分重要。目前尚無(wú)特效治療方法，多重干預(yù)治療方案可能比任何單一療法更有效。值得一提的是，盡管腎移植術(shù)后患者可能發(fā)生鈣化防御，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生鈣化防御的患者在腎移植后其鈣化防御可治愈[3]。

1.透析患者：對(duì)已確診ESRD伴鈣化防御患者建議如下：(1)創(chuàng)面局部處理與充分止痛：局部如有膿性分泌物可根據(jù)分泌物病原學(xué)檢查及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇使用抗生素，并對(duì)壞死組織局部清創(chuàng)。止痛藥物推薦使用阿片類藥物，避免使用嗎啡、可待因、氫可酮；(2)盡量避免局部組織損傷，如皮下注射等；(3)氧療：供氧治療可加快傷口愈合，通過(guò)面罩給氧或在條件允許時(shí)行高壓氧治療[12]；(4)硫代硫酸鈉：可增加鈣的溶解度，并與鈣結(jié)合形成可透析鹽，具有血管舒張和抗氧化特性。建議硫代硫酸鈉靜脈使用劑量為25 g，每周3次，如體重<60 kg，則減量至12.5 g，每日3次，在血液透析最后30～60 min給藥，這一治療方案應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直至病變完全消退。CUA消退后可采取口服硫代硫酸鈉作為CUA二級(jí)預(yù)防，建議硫代硫酸鈉口服劑量為2.6 g，每周3次，每次透析后用藥；(5)糾正血漿鈣、磷異常，使鈣磷乘積降低至<55 mg2/dl2。推薦使用非含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑治療CUA患者高磷血癥，如碳酸司維拉姆碳或碳酸鑭，因含鈣的磷酸鹽結(jié)合劑可能會(huì)加快血管鈣化速度。血磷水平維持在3.0～5.0 mg/dl，血鈣水平控制在8.5～10.2 mg/dl[13]；(6)口服西那卡塞30～60 mg/d，以治療血清PTH水平升高，使其維持在150～300 pg/ml。西那卡塞能通過(guò)其生化作用抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，且其在抑制PTH的同時(shí)也可降低鈣磷乘積，因此可作為甲狀旁腺切除術(shù)的一種替代治療方法。使用西那卡塞后PTH仍>300 pg/ml患者建議行甲狀旁腺切除術(shù)[14]；(7)雙膦酸鹽制劑：有研究結(jié)果顯示，靜脈或口服使用雙膦酸鹽治療能使CUA病變消退[15]；(8)加強(qiáng)血液透析，建議使用低鈣透析液(4～6 mg/dl)或無(wú)鈣透析液,可降低血清鈣磷水平，同時(shí)有利于鈣化組織中的鈣移出，甚至對(duì)充分透析患者也有益處；(9)直接抗凝劑的使用：需抗凝的鈣化防御患者應(yīng)用直接抗凝劑(阿哌沙班)替代華法林[16]；(10)維生素K及SNP472：有利于預(yù)防或抑制鈣化，當(dāng)維生素K缺乏時(shí)可防止MGP活動(dòng)，促進(jìn)血管鈣化,SNP472可與鈣化部位的羥基磷灰石晶體結(jié)合，抑制其繼續(xù)增長(zhǎng)，防止血管阻塞[17]；(11)對(duì)腹膜透析患者，一旦診斷CUA，建議用碳酸氫鹽緩沖液替換乳酸緩沖液，因?yàn)槿樗峋彌_液可促進(jìn)血管鈣化；(12)盡可能停用所有可能促進(jìn)CUA藥物，包括維生素D、鈣補(bǔ)充劑、華法林和鐵劑等；(13)采用輸血方式將Hb水平維持在9.5～10.5 g/dl，而非使用紅細(xì)胞生成刺激劑。

2.非透析患者：已發(fā)現(xiàn)有慢性腎臟病(CKD)但無(wú)需透析的患者及eGFR正?；颊咧谐霈F(xiàn)CUA的情況，目前尚不明確這類患者的最佳治療方法，建議采用除與透析相關(guān)的治療(如延長(zhǎng)透析時(shí)間和使用低鈣透析液)外，對(duì)非透析的CUA患者采用與透析患者相同的方式進(jìn)行治療，eGFR未降低的患者很少會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性高磷血癥，因此一般不需要使用磷酸鹽結(jié)合劑[18]。需要注意的是，非透析患者中硫代硫酸鈉還未廣泛研究使用，建議進(jìn)行劑量調(diào)整，但其最佳劑量仍不確切，需根據(jù)患者的GFR和不良反應(yīng)等情況進(jìn)行調(diào)整[19]。eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者推薦可采用硫代硫酸鈉25 g，每周3次的方案，eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者，建議用藥劑量不超過(guò)25 g，每周3次。在使用硫代硫酸鈉期間，建議至少每周檢測(cè)1次血清碳酸氫鹽水平。對(duì)于明確因甲狀旁腺腫瘤所致原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)。

五、并發(fā)癥與預(yù)后

鈣化防御的并發(fā)癥涉及中度活動(dòng)受限至死亡,其皮損常導(dǎo)致不能愈合的潰瘍和皮膚壞疽,嚴(yán)重時(shí)常需截肢,若創(chuàng)面有皮損，易導(dǎo)致敗血癥的發(fā)生,內(nèi)臟器官受累時(shí)可致消化道出血、重要臟器梗塞，甚至出現(xiàn)多器官衰竭。本病預(yù)后極差,死亡率高達(dá)60%～80%,目前還沒(méi)有關(guān)于CUA確切結(jié)局的前瞻性研究。而且，針對(duì)任何CUA治療方案的效果似乎都不太理想，仍需更多前瞻性的研究來(lái)證明各種干預(yù)措施的療效及安全性。