梁婷 夏思 古學(xué)奎

患者，女，52歲，因“反復(fù)腰背部、下腹部疼痛1月余”于2017年3月10日就診。患者1個(gè)多月前無明顯誘因開始出現(xiàn)腰背部、下腹部疼痛，無雙下肢放射痛，無腹瀉，無發(fā)熱畏寒，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：WBC計(jì)數(shù)13.67×109/L,PLT計(jì)數(shù)49×109/L,Hb 97 g/L；腰椎及腹部MRI檢查示：1.腰4/5椎間盤右后突出，腰1/2～腰4/5椎間盤變性；2.腰椎體邊緣骨質(zhì)增生，生理彎曲度變直；3.右側(cè)盆腔區(qū)、腰大肌形態(tài)及信號(hào)改變，考慮感染并局部膿腫形成。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示：急性髓系白血病(M4型)(AML-M4)骨髓象。予抗感染、止痛等對(duì)癥支持治療(具體不詳)，疼痛癥狀稍好轉(zhuǎn)。后患者為進(jìn)一步治療就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，門診以“急性髓系白血病”收入院。患者既往無糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病病史，1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)血糖升高。入院體格檢查：T 36.8 ℃，P 82次/分，R 18次/分，Bp 126/84 mmHg?；颊呱裰厩宄?，精神一般，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，雙側(cè)少腹及小腹壓痛明顯，下腹部可捫及一大小約5 cm×5 cm的包塊，質(zhì)韌，與周圍組織粘連，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，肝區(qū)無叩擊痛，腎區(qū)無叩擊痛，無移動(dòng)性濁音，腸鳴音正常。查血常規(guī)示：WBC計(jì)數(shù)26.0×109/L(4.0～10.0×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.12×109/L(2.00～7.50×109/L),單核細(xì)胞計(jì)數(shù)1.04×109/L(0.10～1.00×109/L),RBC計(jì)數(shù)2.97×1012/L(3.50～5.00×1012/L),Hb74 g/L(110～150 g/L),PLT計(jì)數(shù)28×109/L(100～300×109/L)；降鈣素原0.29 ng/ml(<0.05 ng/ml)；糖化血紅蛋白11.0%(4.0%～6.0%)，空腹血糖 12.55 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L)；鉀3.18 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L)。腹部CT檢查示：右側(cè)盆壁及右側(cè)腰大肌膿腫，累及右側(cè)輸尿管下段、右側(cè)附件及子宮，腹腔多發(fā)小淋巴結(jié)腫。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示：有核細(xì)胞增生尚活躍；粒細(xì)胞系統(tǒng)占34%，其中原始粒細(xì)胞占22%；單核細(xì)胞系統(tǒng)占45%，其中原始及幼稚單核細(xì)胞占32%，可見Auer小體；細(xì)胞化學(xué)染色示：過氧化物酶染色(POX)陽性，糖原染色弱陽性；考慮AML-M4骨髓象。骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)示：原幼細(xì)胞A群占33.3%，表達(dá)HLA-DR、CD7、CD33、CD38、CD117及胞內(nèi)MPO；原幼細(xì)胞B群占35.7%，表達(dá)HLA-DR、CD4、CD11b、CD13、CD14、CD16、CD33、CD38、CD64及胞內(nèi)MPO。白血病融合基因檢測(cè)示：混合譜系白血病(MLL)/AF7融合基因及MLL/AF9融合基因?yàn)殛栃?，余常?guī)融合基因檢測(cè)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為：1.AML-M4(MLL/AF7、MLL/AF9陽性)；2.2型糖尿??；3.盆腔膿腫(右側(cè)盆壁及右側(cè)腰大肌)?？紤]患者合并腹部膿腫，化療風(fēng)險(xiǎn)較大，暫不行化療，予萬古霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星交替抗感染治療2個(gè)月。2017年5月13日復(fù)查腹部CT示：右側(cè)盆壁及右側(cè)腰大肌膿腫較前明顯好轉(zhuǎn)，腹腔多發(fā)小淋巴結(jié)腫較前縮小。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：原始粒細(xì)胞占36%,原始單核及幼稚單核細(xì)胞占10%?；颊邿o發(fā)熱、咳嗽、腹痛、腹瀉等感染癥狀，降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)正常，予DA方案(柔紅霉素70 mg，d1～d3+阿糖胞苷150 mg，d1～d5)誘導(dǎo)化療，化療10天后患者出現(xiàn)輕度低鉀，口服補(bǔ)鉀后可被糾正。3周后復(fù)查骨髓象示：原始粒細(xì)胞占76%,單核細(xì)胞系統(tǒng)占0.5%?？紤]為未緩解骨髓象，予MAE方案(米托蒽醌10 mg，d1～d3+阿糖胞苷160 mg，d1～d5+依托泊苷100 mg，d1～d5)二次誘導(dǎo)化療。住院期間多次檢測(cè)空腹血糖>10 mmol/L，予胰島素治療后空腹血糖波動(dòng)在8～12 mmol/L；化療2周后出現(xiàn)輕度低鉀，口服補(bǔ)鉀后可糾正。2017年7月1日返院化療，患者出現(xiàn)干咳，無痰，胸部CT檢查示：左上肺舌段慢性肺膿腫?？紤]患者合并肺部感染，暫不宜行化療，予莫西沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療。3周后復(fù)查胸部CT示：左上肺舌段慢性肺膿腫較前吸收。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：骨髓象未緩解(原始粒細(xì)胞占70.5%，原始單核細(xì)胞及幼稚單核細(xì)胞占14%)?？紤]為難治性AML，于2017年7月25日行大劑量阿糖胞苷方案(阿糖胞苷2 g,d1，d3，d5)，化療2周后患者再次出現(xiàn)低鉀血癥，血糖偏高，予胰島素治療后空腹血糖最高仍可達(dá)16 mmol/L。完善內(nèi)分泌相關(guān)檢查，提示皮質(zhì)醇、醛固酮及睪酮水平升高，促腎上腺皮質(zhì)激素56.118 pg/ml(7.200～63.400 pg/ml)，皮質(zhì)醇41.905 pg/ml(4.260～24.850 pg/ml)，醛固酮203.665 pg/ml(10.000～160.000 pg/ml)，睪酮 2.640 nmol/L(0.101～1.420 nmol/L)，垂體MRI、腎上腺CT檢查結(jié)果未見明顯異常。考慮血鉀偏低與醛固酮水平升高有關(guān)，血糖控制不佳與皮質(zhì)醇水平增高有關(guān)，但引起二者升高的原因尚不明確。1個(gè)月后復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：原始粒細(xì)胞占92%?？紤]疾病進(jìn)展，予患者HIA方案(伊達(dá)比星10 mg，d1～d3+阿糖胞苷1 g，d1～d6+高三尖杉酯堿3 mg，d1～d5)化療。此次化療過程中患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴重癥感染，且出現(xiàn)頑固性低鉀血癥，難以糾正；血糖水平仍較高，空腹血糖波動(dòng)在10～22 mmol/L。因患者多次出現(xiàn)低鉀血癥，遂查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MLL基因重排陽性的AML與Menin蛋白相關(guān)，建議完善Menin蛋白相關(guān)檢查，但因經(jīng)濟(jì)原因，患者及家屬放棄治療，患者最終死亡，死亡原因考慮為重癥感染。

討 論

MLL基因位于11號(hào)染色體長臂2區(qū)3帶(11q23)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的MLL基因重排有121種，包括易位、缺失、插入、倒置和重復(fù)等形式，最常見有7種：MLL/AF4、MLL/AF6、MLL/AF9、MLL/AF10、MLL/ENL、MLL/ELL和MLL/PTD。MLL/AF6、MLL/AF9、MLL/AF10和MLL/ELL常見于AML，MLL/AF4和MLL/ENL常見于急性淋巴細(xì)胞白血病[1]。MLL基因重排的AML約占成人AML的5%[2]，具有對(duì)化療不敏感、緩解率低、復(fù)發(fā)率高、平均生存期短等特點(diǎn)[3]，且與單核系白血病高度相關(guān)[4]。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南中將MLL/AF9陽性的AML病患者列為預(yù)后中危組。但我國多項(xiàng)研究報(bào)道，MLL/AF9陽性的AML患者生存情況并不理想[4-5]。結(jié)合本例患者的骨髓穿刺、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)及基因檢測(cè)結(jié)果，考慮其屬于MLL重排的急性粒-單核細(xì)胞白血病，符合文獻(xiàn)報(bào)道的MLL重排白血病的臨床特征。

HOX基因參與造血細(xì)胞的增殖與分化，其表達(dá)異常通常會(huì)導(dǎo)致白血病的發(fā)生[6]。而MLL基因?qū)S持HOX基因在胚胎發(fā)育和造血過程中的表達(dá)至關(guān)重要[7]。MLL基因編碼H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶家族的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)主要包括3個(gè)鉤結(jié)構(gòu)域、CxxC鋅指結(jié)構(gòu)域和4個(gè)具有溴結(jié)構(gòu)的PHD指結(jié)構(gòu)域及SET結(jié)構(gòu)域。其中SET結(jié)構(gòu)域具有組蛋白3賴氨酸4甲基轉(zhuǎn)移酶。Yokoyama等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Menin蛋白是MLL相關(guān)白血病發(fā)生所必須的致癌輔助因子。Menin蛋白是位于染色體11q13位點(diǎn)上的腫瘤抑制基因多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)的表達(dá)產(chǎn)物,其表達(dá)異常與多種內(nèi)分泌腫瘤綜合征、白血病及糖尿病等疾病相關(guān)。Menin蛋白與MLL蛋白的SET結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，使組蛋白3賴氨酸4發(fā)生甲基化，從而導(dǎo)致HOX基因異常表達(dá)，促進(jìn)白血病的發(fā)生[9]。Chen等[10]發(fā)現(xiàn)MEN1基因切除可有效抑制MLL/AF9融合蛋白轉(zhuǎn)化的髓系細(xì)胞的增殖和HOX基因的表達(dá)，說明MLL重排急性白血病的發(fā)生與Menin蛋白密切相關(guān)。研究表明，在由腎上腺皮質(zhì)腺瘤和惡性腫瘤引起的庫欣綜合征中Menin蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，提示腎上腺皮質(zhì)增生可能是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的主要病變之一，其中Menin蛋白可能在某些特定細(xì)胞功能中起重要作用[11]。因此，Menin蛋白表達(dá)異?？赡軙?huì)引起腎上腺皮質(zhì)增生，而腎上腺皮質(zhì)增生會(huì)促進(jìn)醛固酮、皮質(zhì)醇及雄激素等分泌。本病例相關(guān)檢查結(jié)果顯示醛固酮、皮質(zhì)醇及雄激素等分泌增多，考慮腎上腺可能存在病變。此外，Menin蛋白與糖尿病的發(fā)生也密切相關(guān)，切除MEN1基因可逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠先前存在的高血糖，說明Menin蛋白是糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)因子[12]。本病例在確診為急性髓系白血病的同時(shí)發(fā)現(xiàn)患有糖尿病，不排除與Menin蛋白表達(dá)異常導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，HOX基因的表達(dá)受雌二醇、孕酮、睪酮等多種性激素的調(diào)控[13]。性激素與人體的免疫功能緊密聯(lián)系，雄激素對(duì)免疫功能具有抑制作用，而雌激素對(duì)免疫功能具有促進(jìn)作用[14]。本例患者在確診為AML的同時(shí)伴有右側(cè)腰大肌及右側(cè)盆壁的膿腫，雖未行病原學(xué)檢查，但從患者的臨床表現(xiàn)及予抗生素治療后膿腫縮小可明確盆腔膿腫的診斷。待感染控制后，患者接受了2個(gè)療程化療后出現(xiàn)肺膿腫，一方面與化療后機(jī)體抵抗力低下、盆腔膿腫播散有關(guān)；另一方面與患者激素水平紊亂、血糖控制不佳從而導(dǎo)致感染不能有效控制也有一定關(guān)系。

綜上所述，MLL基因重排的AML可能引起內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，其發(fā)生與發(fā)展可能與HOX基因和Menin蛋白的異常表達(dá)相關(guān)，但由于本例患者未行Menin蛋白和HOX基因表達(dá)的相關(guān)檢查，且目前國內(nèi)外有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此有待進(jìn)一步研究證實(shí)三者之間的關(guān)系。