張新

《2020年CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》(以下簡稱本指南)于2020年6月7日發(fā)布，這是中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)首次將小細(xì)胞肺癌(SCLC)作為獨(dú)立瘤種編寫的指南，也是目前我國國家級別的權(quán)威學(xué)會(huì)編寫的最權(quán)威、最專業(yè)的SCLC指南。指南發(fā)布以來，獲得廣泛關(guān)注，它有利于規(guī)范我國各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)SCLC診療行為，有利于基層和年輕醫(yī)生更深入掌握SCLC相關(guān)知識。由于其涉及內(nèi)容廣，難免讓一些醫(yī)生不易完整把握其要點(diǎn)及難點(diǎn)，本文擬對該指南作一解讀與評述，供大家參考。

一、體例和內(nèi)容的特色

相對于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)近十余年來在診斷與治療方面的進(jìn)展較多，SCLC診療方面的研究進(jìn)展則較為緩慢。既往國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版/2018年版)》、CSCO發(fā)布的多版《原發(fā)性肺癌診療指南》，主要內(nèi)容都著重在NSCLC，有關(guān)SCLC的篇幅很小。本指南將SCLC獨(dú)立成篇，無疑會(huì)將SCLC有關(guān)內(nèi)容表述得更全面和具體：由于局限期SCLC放療的治療關(guān)鍵作用、預(yù)防性腦放療(PCI)的獨(dú)特價(jià)值，本指南專列了“小細(xì)胞肺癌的多學(xué)科診療(MDT)模式”、“放療并發(fā)癥的處理”兩個(gè)章節(jié)；由于SCLC的細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌特征，本指南用兩個(gè)章節(jié)描述“副瘤綜合征”、“支氣管肺、胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療”；針對特殊類型，本指南也單列了“復(fù)合型SCLC的治療”、“轉(zhuǎn)化性SCLC的治療”。

美國《NCCN小細(xì)胞肺癌診療指南》很有影響和權(quán)威性，且每年更新，本指南較多參考了其內(nèi)容，但也力求體現(xiàn)中國特色，包括將中國學(xué)者的研究結(jié)果列入本指南中，如基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[1-2]，洛鉑聯(lián)合依托泊苷Ⅱ級推薦用于廣泛期SCLC的一線治療，安羅替尼Ⅰ級推薦用于SCLC三線治療。而前述本指南中單列的數(shù)個(gè)特殊章節(jié)，NCCN指南多未涉及。另外，NCCN指南的主要內(nèi)容編排為流程圖形式，過多的參見指示并不方便閱讀，而本指南采用表格形式，各級強(qiáng)度推薦分列顯示，具體明了，便于閱讀；循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和解釋以注釋的方式呈現(xiàn)，這和NCCN指南類似，顯得有理有據(jù)、條理清晰。

二、廣泛期SCLC一線治療

依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑(EP/EC)方案作為廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已有30年，其后出現(xiàn)的多種治療方案均未超越該標(biāo)準(zhǔn)方案，直到免疫治療取得突破性進(jìn)展，才開創(chuàng)了SCLC一線治療的新格局。本指南對廣泛期SCLC一線治療有兩處值得強(qiáng)調(diào)，即免疫治療的加入和將順鉑+伊立替康(IP方案)納入一線治療。

IMpower133研究[3]是第一項(xiàng)廣泛期SCLC采用一線免疫治療獲得無進(jìn)展生存(PFS)期和總生存(OS)期雙終點(diǎn)陽性結(jié)果的Ⅲ期研究：將403例初治的廣泛期SCLC患者隨機(jī)等比分組，分別給予阿替利珠單抗+EC方案4個(gè)周期，序貫阿替利珠單抗維持治療(201例)或EC方案+安慰劑治療(202例)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或不再臨床獲益。阿替利珠單抗組與對照組相比，中位OS時(shí)間分別為12.3個(gè)月與10.3個(gè)月(HR=0.70，95%CI0.54～0.91，P=0.007)，中位PFS時(shí)間分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月(HR=0.77，95%CI0.62～0.96，P=0.02)。阿替利珠單抗組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%，免疫治療帶來長生存獲益，34.0%的患者存活時(shí)間超過18個(gè)月，而對照組只有21.0%患者存活超過18個(gè)月。安全性分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。因此，我國國家藥品監(jiān)督管理總局(NMPA)和其他多國家都批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于廣泛期SCLC一線治療。

CASPIAN研究[4]是另外一項(xiàng)證明細(xì)胞程式死亡-配體1(PD-L1)單抗聯(lián)用化療一線治療廣泛期SCLC得到生存獲益的研究，與單用EC/EP化療組患者的OS時(shí)間(10.3個(gè)月)相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的OS時(shí)間達(dá)到13.0個(gè)月(HR=0.73，P=0.0047)，這意味著度伐利尤單抗聯(lián)合化療能降低27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。單純化療組的客觀緩解率(ORR)為57.6%，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組為67.9%，提高了10.3%。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組和單純化療組18個(gè)月患者存活的比例分別33.9%和24.7%。CASPIAN研究與IMpower133研究諸多療效數(shù)據(jù)相似，進(jìn)一步確立了一線免疫聯(lián)合治療的里程碑性質(zhì)。因此，本指南將這兩個(gè)免疫聯(lián)合化療的方案納入廣泛期SCLC一線治療是及時(shí)合理的，由于阿替利珠單抗已獲NMPA相應(yīng)適應(yīng)證，故作為Ⅰ級推薦，而度伐利尤單抗尚未獲得NMPA的SCLC一線治療適應(yīng)證，故作為Ⅲ級推薦。其他PD-1單抗藥物帕博利珠單抗與納武利尤單抗也開展了聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的臨床試驗(yàn)，但目前還沒取得令人信服的結(jié)果[5]，所以本指南尚不作推薦。

與NCCN指南不同,本指南將IP方案納入一線治療。日本JCOG試驗(yàn)[6]及兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，伊立替康較EP方案可改善OS期，因此在日本IP方案被用于廣泛期SCLC的一線治療，但德國和美國開展的類似試驗(yàn)卻未能證實(shí)IP方案能明顯改善患者的OS期[7]?？紤]到人種可能導(dǎo)致的療效差異，本指南的這種安排有其合理性。另外，IP對腦轉(zhuǎn)移病灶更有治療優(yōu)勢，這也是IP方案被納入一線推薦的理由。

三、放療在SCLC治療中的應(yīng)用

SCLC肺癌惡性程度高、易轉(zhuǎn)移，但對化療、放療較敏感，所以無論局限期或廣泛期SCLC，這兩種治療模式應(yīng)用最廣，特別是對局限期SCLC，放療的介入起著舉足輕重的作用，PCI、姑息性放療應(yīng)用得當(dāng)，也能延長生存期、提高生存質(zhì)量。

本指南和NCCN指南均建議臨床使用美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALG)分期法和TNM分期系統(tǒng)兩者相結(jié)合的方法對SCLC進(jìn)行分期。VALG將SCLC簡單地分為局限期與廣泛期，這主要基于局限期可采用根治性放療并取得更長的生存期，也充分表明放療在SCLC治療中的重要地位。

對于局限期SCLC患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療。若患者不能耐受，也可行序貫化放療。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究顯示，同步放化療優(yōu)于序貫放化療[8]。加拿大一項(xiàng)研究比較在化療第2與第6周期開始放療的療效，發(fā)現(xiàn)早期放療可提高局部和全身控制率，獲得更長的生存期[9]。因此胸部放療應(yīng)在化療的第1～2個(gè)周期盡早介入。對于特殊的臨床情況，如腫瘤巨大、肺功能顯著降低、阻塞性肺不張、高齡等，可考慮序貫放化療。同步化療時(shí)推薦使用EP/EC方案，目前尚無新化療方案可挑戰(zhàn)EP/EC在SCLC同步放化療中的地位。

讓人困擾的是，對于T1～T2N0M0期(Ⅰ～ⅡA期)的SCLC，本指南唯一Ⅰ級推薦手術(shù)治療，這就意味著這個(gè)期別的局限期SCLC并不推薦同步放化療，除非患者不適合手術(shù)或不希望手術(shù)治療。但目前尚無前瞻性、隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來支持這種推薦，一些回顧性研究顯示手術(shù)較同步放化療可帶來更好的5年生存率，從SEER數(shù)據(jù)庫選取病例的回顧性分析結(jié)果是其主要依據(jù)[10-11]。但回顧性分析并不是Ⅰ類循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，基于SCLC的特點(diǎn)，如下偏倚均有可能嚴(yán)重影響研究結(jié)果，從而影響循證證據(jù)的可靠性：第一，手術(shù)組的淋巴結(jié)分期更準(zhǔn)確、更早，而同步放化療組難以做到準(zhǔn)確分期，很可能混入有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，從而導(dǎo)致后者生存期更短。一項(xiàng)對SEER數(shù)據(jù)庫Ⅰ期SCLC生存因素分析的研究[12]顯示，手術(shù)組中位OS時(shí)間確實(shí)優(yōu)于同步放化療組，但深入研究也顯示手術(shù)切除淋巴結(jié)數(shù)目>7個(gè)組顯著優(yōu)于淋巴結(jié)≤7個(gè)組(中位OS時(shí)間為91個(gè)月比49個(gè)月，P=0.038)，這間接顯示了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否對預(yù)后有極大影響。第二，手術(shù)組后續(xù)治療的混雜可能影響整體治療效果，同樣是這項(xiàng)SEER數(shù)據(jù)庫分析，后續(xù)治療包括同步放化療、化療或放療，而后續(xù)同步放化療組中位OS時(shí)間最長，用包含同步放化療貢獻(xiàn)的手術(shù)組去否定同步放化療的效果，顯然是不合適的。第三，一些肺結(jié)節(jié)手術(shù)后才診斷的SCLC，相較于病理活檢明確診斷才接受放化療的SCLC，雖均屬Ⅰ～ⅡA期，但其基線水平可能還是不同。另外，從臨床實(shí)踐而言，考慮到SCLC轉(zhuǎn)移早，國內(nèi)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)、縱隔鏡分期的不普遍，T1～T2 N0M0期SCLC唯一推薦手術(shù)是值得商榷的，同步放化療也應(yīng)是可選治療方案，而不僅僅限于不適合手術(shù)或不希望手術(shù)治療者，制定方案的醫(yī)生應(yīng)該有更大的決定權(quán)，這也有利于廣大內(nèi)外科醫(yī)生免受違反醫(yī)療常規(guī)的指控。查看NCCN指南相關(guān)內(nèi)容的措辭，并不如本指南那么絕對。

SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，治療效果差，預(yù)防性腦放療早已成為局限期SCLC放化療后獲得較好緩解患者的推薦，它可以降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的概率并提高整體生存率[13]。接受根治性手術(shù)和系統(tǒng)化療的Ⅰ～ⅡA期SCLC患者，因?yàn)楹笃诎l(fā)生的腦轉(zhuǎn)移率較低(<10%)，可能不能從PCI中獲益[14]。對全身治療有效的廣泛期SCLC患者，是否需行PCI尚存在爭議：EORTC進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PCI可以提高總體生存率[15]；然而，日本的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過MRI確定無癥狀腦轉(zhuǎn)移存在的患者，PCI的總體生存率并沒有提高[16]。因此，NCCN指南推薦對全身治療有效的廣泛期SCLC可以進(jìn)行PCI，而且要進(jìn)行頭顱MRI檢查，本指南未涉及是否需行MRI，Ⅱ級推薦行PCI。

對廣泛期SCLC的姑息放療也不要忽視，本指南推薦有腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、上腔靜脈阻塞等重要臟器受累的患者可行姑息性放療，骨轉(zhuǎn)移也可行放療。對某些化療有緩解的廣泛期SCLC患者，聯(lián)合胸部放療是有益的，尤其對于胸部殘留和胸外轉(zhuǎn)移體積較小的腫瘤。研究表明聯(lián)合胸部放療具有很好的耐受性，可減少胸部癥狀的復(fù)發(fā)，某些患者還可獲得長期生存。荷蘭CREST隨機(jī)試驗(yàn)[17]顯示，對化療有緩解的廣泛期SCLC患者，接受中等劑量的胸部放療，可降低50%胸部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高2年總體生存率(13%比3%，P=0.004)。

四、SCLC二線或二線后治療

SCLC二線或二線后的系統(tǒng)治療效果遠(yuǎn)不如一線治療，對于復(fù)發(fā)時(shí)間超過6個(gè)月者，本指南推薦再用初始系統(tǒng)治療方案，6個(gè)月之內(nèi)復(fù)發(fā)者則推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、紫杉醇等多種藥物單藥治療，而大多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)只有2A類。這些藥物中，鮮有證據(jù)區(qū)別各種二線方案的優(yōu)劣，臨床選擇有時(shí)取決于藥物可及性與用藥習(xí)慣。對比研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵祮嗡幣c繼往常用的環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿(CAV)三藥聯(lián)合方案療效相似[18]。單藥能達(dá)到三藥的效果難能可貴，因此NCCN指南將拓?fù)涮婵底鳛閮?yōu)選，CAV方案仍作為備選；而本指南未將CVA方案列入推薦名單，拓?fù)涮婵当虎窦墐?yōu)先推薦，而其可及性常存問題。近幾年，免疫治療與安羅替尼對后線治療帶來一些進(jìn)步，本指南也作了較積極推薦。

安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。我國研究者開展的安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療SCLC的Ⅱ期研究(ALTER1202)結(jié)果顯示，安羅替尼將SCLC患者的PFS時(shí)間延長了3.4個(gè)月(4.1個(gè)月比0.7個(gè)月)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了81%，OS時(shí)間亦有顯著獲益(HR=0.53)[2]。2019年9月NMPA批準(zhǔn)了安羅替尼三線及以上治療SCLC的適應(yīng)證，本指南將該適應(yīng)證作了Ⅰ級推薦。

NCCN將納武利尤單抗、帕博利珠單抗推薦用于SCLC二線或二線后治療，而本指南將免疫治療推薦用于三線或三線后，考慮到三線安羅替尼有更好的可及性、用藥便利性及更優(yōu)先的推薦，中國臨床實(shí)踐中常將復(fù)治SCLC的免疫治療用在更后線，這也有其原因。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)納武利尤單抗或帕博利珠單抗單藥用于治療既往接受過含鉑方案及至少1種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者，但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別并不高，療效也差強(qiáng)人意[19]，并且在中國均未獲批SCLC適應(yīng)證。

五、思考與展望

由于從基礎(chǔ)到臨床的SCLC研究遠(yuǎn)沒有NSCLC深入和全面，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，甚至不少證據(jù)來自于二、三十年前的研究，無疑會(huì)影響到本指南的制定。而且CSCO首次編寫?yīng)毩⒌腟CLC診療指南，覆蓋范圍廣、一些領(lǐng)域資料缺如、需要權(quán)衡的因素多，故很難做到十全十美。以下為個(gè)人提出的一些可商榷和改良之處，希望供本指南編寫者和讀者參考，不當(dāng)之處，還請海涵。

1.與其他類似指南不同，本指南特別新增了SCLC之外的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、復(fù)合型SCLC、轉(zhuǎn)化性SCLC的治療等章節(jié)，這是其特色，但可惜能有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐的內(nèi)容還較缺乏，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)也不足。要改變這個(gè)現(xiàn)狀，既有賴于新的研究的積累，也有賴于對既往研究的深入挖掘。

2.本指南開始部分展示了“CSCO診療指南證據(jù)類別”和“CSCO診療指南推薦等級”，但其中的一些推薦與上述標(biāo)準(zhǔn)不相符，如雖然阿替利珠單抗一線聯(lián)合治療是一大進(jìn)展，但客觀地講，總體療效差強(qiáng)人意，在醫(yī)保未覆蓋、價(jià)格昂貴的狀況下，作為Ⅰ級推薦與“可及性好的普適性治治措施”“基本為國家醫(yī)保所收錄”的標(biāo)準(zhǔn)相抵觸，當(dāng)然我們期待著這類藥物早日進(jìn)入醫(yī)保目錄，讓大多數(shù)患者能負(fù)擔(dān)得起這類藥物。度伐利尤單抗的循證醫(yī)學(xué)級別是ⅠA類證據(jù)，在國內(nèi)沒有SCLC的適應(yīng)證，按CSCO標(biāo)準(zhǔn)更符合Ⅱ級推薦，而本指南給予Ⅲ級推薦；相對應(yīng)的，納武利尤單抗或帕博利珠單抗沒有中國SCLC三線治療適應(yīng)證，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別只為ⅡA類[20]，卻超過度伐利尤單抗作為Ⅱ級推薦。再如放化療后獲得良好緩解的患者進(jìn)行PCI有Ⅰ類證據(jù)，臨床實(shí)踐中也幾乎作為常規(guī)，但本指南僅作為Ⅱ級推薦；而對Ⅰ～ⅡA期手術(shù)后患者，研究顯示可能獲益少，卻同等作為Ⅱ級推薦。類似情形還有幾處，不一一贅述。

綜上，《2020年CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》是目前我國專家編寫的SCLC診療最權(quán)威的指南，覆蓋面廣，反映了最新的臨床研究成果，具有中國特色，對規(guī)范臨床實(shí)踐有重要意義。如NCCN指南一樣，本指南也需要不斷更新與時(shí)俱進(jìn)。