李屹 董蔚

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是由多種原因造成心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，從而引發(fā)的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留等。繼2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)指南提出以左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)作為心衰分類指標(biāo)，2016年ESC指南將心衰分為射血分?jǐn)?shù)減低的心衰(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)及射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(HFmrEF)。其中，HFpEF是指射血分?jǐn)?shù)正?；蚪咏?≥50%)但有癥狀和(或)體征的心衰。HFpEF的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增長(zhǎng)，目前約占心力衰竭總患病人數(shù)的50%，主要與全球人口的整體老齡化和心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的廣泛流行相關(guān)，如高血壓、糖尿病、血脂異常、超重和運(yùn)動(dòng)缺乏等。在過(guò)去的30年中，HFpEF日益受到臨床研究者的關(guān)注[1-3]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明HFpEF的發(fā)病機(jī)制涉及到多臟器功能障礙，伴有多種并發(fā)癥，由此形成惡性循環(huán)。然而，諸多對(duì)于HFrEF患者有效的治療手段在HFpEF患者中并無(wú)明顯獲益，表明HFpEF具有不同于HFrEF獨(dú)立的病理生理機(jī)制。目前對(duì)于HFpEF確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此極大地限制了在HFpEF治療方面取得突破性進(jìn)展。本文對(duì)近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，旨在闡述及探討HFpEF的病理生理機(jī)制，以期為提高及改善HFpEF患者的預(yù)后提供新的治療策略。

一、左心室舒張功能異常及左心房功能障礙

左心室舒張功能障礙(主動(dòng)松弛功能異常和僵硬度增加)被認(rèn)為是HFpEF發(fā)生的主要機(jī)制，因此，HFpEF既往也被稱為“舒張性心衰”。Zile等[4]具有里程碑意義的侵入性血流動(dòng)力學(xué)研究表明，“舒張性心衰”患者的心肌松弛能力受損更大且舒張期僵硬度更高。Framingham研究證實(shí)左心室舒張功能障礙是新發(fā)HFpEF的最常見原因[5]。此外，動(dòng)脈硬化和運(yùn)動(dòng)時(shí)的主動(dòng)脈搏動(dòng)性負(fù)荷異常也會(huì)增加HFpEF患者的左心室充盈壓[6]。

在無(wú)二尖瓣疾病的情況下，左心房壓力反映左心室舒張末期壓力，因而左心房重構(gòu)可作為左心室舒張功能障礙的指標(biāo)，舒張晚期左心房主動(dòng)收縮的射血量約占左心室舒張末容積的20%。由于心肌僵硬度增加、收縮不同步等引起的心房收縮功能減退，會(huì)使心衰時(shí)心室的有效充盈下降更明顯。而HFpEF患者的左心室高充盈壓狀態(tài)會(huì)引起左心房壓力升高和體積增大，其程度與心衰的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步可繼發(fā)肺循環(huán)高壓和右心功能不全。心房結(jié)構(gòu)和功能的異常改變使HFpEF合并心房顫動(dòng)的比例升高，二者互為因果，相互惡化，常導(dǎo)致HFpEF進(jìn)一步加重。COMPASS-HF亞組研究分析了70例HFpEF患者，肺動(dòng)脈舒張期壓力(反映左心房壓力和左心室充盈壓)增加與心衰從慢性代償過(guò)渡到急性失代償密切相關(guān)；相反，無(wú)急性失代償性心衰事件發(fā)生患者的肺動(dòng)脈舒張壓評(píng)估無(wú)明顯變化[7]。Ewert等[8]的研究表明，在合并HFpEF的房間隔缺損患者中，由于存在潛在的左心舒張功能不全，在介入封堵缺損后，反而由于左向右分流被糾正導(dǎo)致左心房壓力升高，肺靜脈血液回流受阻而出現(xiàn)如勞力性呼吸困難、乏力等心衰的癥狀。鑒于此，歐洲研究者另辟蹊徑，2013年Sondergaard等[9]設(shè)計(jì)并開展了第一個(gè)關(guān)于房間隔分流裝置(IASD)的臨床試驗(yàn)，探究了IASD的有效性和短期安全性；之后REDUCE-LAP-HF研究又進(jìn)一步探究了IASD的有效性和中期安全性。經(jīng)IASD干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，在裝置植入成功率上，兩個(gè)試驗(yàn)均達(dá)90%以上；在安全性上，短期(30天)、中期(6個(gè)月)隨訪均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生；在有效性上，短期和中期的隨訪發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈楔壓(PCWP)、6 min步行距離、紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)和生活質(zhì)量評(píng)分均有所改善[10]，也進(jìn)一步佐證了心房功能障礙在HFpEF中的作用。

二、左心室收縮功能異常

HFpEF患者的收縮功能指標(biāo)LVEF雖正?；蚪咏＃芯勘砻鱄FpEF患者同樣可能存在收縮功能異常[11]。Shah等[12]研究發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能受損是HFpEF患者住院及心血管死亡的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，而受損的左心室縱向應(yīng)變(GLS)可作為一種敏感的影像學(xué)指標(biāo)用于識(shí)別HFpEF中心血管死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者。其他研究也顯示，HFpEF患者伴有左心室收縮功能降低，且通過(guò)GLS評(píng)估心肌細(xì)微運(yùn)動(dòng)變化較LVEF能更早反映出收縮功能的降低[13]。

三、肺血管疾病和右心功能不全

心衰(包括HFpEF)患者常合并肺動(dòng)脈高壓(PH)，據(jù)報(bào)道心衰伴PH患者比例可高達(dá)40%～80%[14-17]。HFpEF患者左心室充盈壓升高可導(dǎo)致肺靜脈充血及繼發(fā)性PH。肺動(dòng)脈壓(PAP)可反映HFpEF患者慢性肺靜脈充血的嚴(yán)重程度。換言之，若存在PH，則預(yù)示更多的心衰伴隨癥狀和不良的預(yù)后。根據(jù)肺毛細(xì)血管楔壓高低，PH可分為毛細(xì)血管前(≤15 mmHg)PH和毛細(xì)血管后(>15 mmHg)PH，大多數(shù)HFpEF患者屬于單純毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓(IpcPH)，少數(shù)為混合型(CpcPH)。而毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓的識(shí)別對(duì)于HFpEF患者的治療具有重要意義，因?yàn)橛醒芯勘砻鬟@些患者可能對(duì)肺血管擴(kuò)張劑具有更好的應(yīng)答，且通常預(yù)后較好[18]。

約30%PH患者會(huì)出現(xiàn)右心室功能不全,PH的存在和嚴(yán)重程度與右心室功能不全的發(fā)生密切相關(guān)。但除PAP增高外，右心室-動(dòng)脈解耦也進(jìn)一步加劇HFpEF的不良預(yù)后，這也提示肺血管疾病是HFpEF治療的重要方向之一。此外，肺部本身疾病引起的肺功能及肺彌散能力降低可導(dǎo)致HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐力下降和死亡。有研究通過(guò)定量組織形態(tài)測(cè)定法發(fā)現(xiàn)，在心衰患者的尸檢標(biāo)本中，肺彌散能力降低與肺血管重塑程度密切相關(guān)。值得注意的是，PH的嚴(yán)重程度與心衰患者靜脈和小肺血管(而非動(dòng)脈)內(nèi)膜增厚的相關(guān)性更為密切，提示抑制肺靜脈重塑可能是HF合并PH患者的主要治療目標(biāo)[19]。理論上直接針對(duì)PH的治療可減少右心室后負(fù)荷，從而改善HFpEF患者的右心室功能，然而相關(guān)的研究進(jìn)展尚不理想[20-24]。

四、血容量增加及心包的限制作用

血容量增加被認(rèn)為是HFpEF的重要病理生理機(jī)制之一。有研究已證實(shí)，肥胖(BMI≥35 kg/m2)伴HFpEF患者的肺毛細(xì)血管楔壓升高與血容量增加有關(guān)。血容量增加導(dǎo)致右心和總的心臟容量擴(kuò)張，而心包的限制作用增加和心室相互作用增強(qiáng)最終使左心室充盈壓升高[25]。經(jīng)皮心包切除術(shù)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果提示，心包切除術(shù)可減輕HFpEF大型動(dòng)物模型的左心室舒張末期壓力升高，由此也反證了心包限制作用在HFpEF中的作用[26]。在CHAMPION研究中，所有患者均在右心導(dǎo)管檢查期間植入一個(gè)基于導(dǎo)管的微電機(jī)械系統(tǒng)壓力傳感器，結(jié)果表明，基于PAP指導(dǎo)的利尿劑使用有效降低了治療組患者的心衰住院率，其中絕大多數(shù)(73.5%)涉及袢利尿劑或噻嗪類利尿劑用量的改變，其中袢利尿劑的日劑量增加了52.1 mg，而對(duì)照組中僅增加了0.4 mg，表明通過(guò)利尿解決容量超負(fù)荷可能是HFpEF優(yōu)化藥物管理的一個(gè)基本組成部分[27]。新型降糖藥鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)導(dǎo)致的利尿及滲透性利尿作用可使血容量減少5%～10%,且不引起心率反射性增加，被認(rèn)為是一種潛在的HFpEF治療藥物。一項(xiàng)來(lái)自日本2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示，魯格列凈(Luseogliflozin)可減少心外膜脂肪量，同時(shí)能改善全身微炎癥和減輕體重，這些有益效果提示SGLT2i對(duì)肥胖的HFpEF患者可能具有特別的獲益[28]。

五、全身微血管炎癥

慢性心衰的免疫炎癥激活釋放大量炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加劇促炎和纖維化過(guò)程，從而導(dǎo)致左心室重塑及功能障礙。HFpEF的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致微血管炎癥，從而通過(guò)降低一氧化氮(NO)、環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)的生物利用度，對(duì)鄰近的心肌細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。微血管缺血、左心室重塑及內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT)進(jìn)一步加劇了心臟舒張功能障礙。已有相關(guān)研究證據(jù)支持慢性全身性炎癥在HFpEF發(fā)病中的關(guān)鍵作用，HFpEF患者血漿中可溶性白細(xì)胞介素(IL)-1、C反應(yīng)蛋白和生長(zhǎng)分化因子15(GDF15)水平升高，甚至高于HFrEF患者[29-30]。心內(nèi)膜活檢數(shù)據(jù)顯示，接受具有抗炎作用他汀類藥物治療的HFpEF患者的心肌蛋白激酶G(PKG)活性增高、心肌肥大程度減輕及心肌靜息張力降低[31]。一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示，他汀類藥物治療的HFpEF患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)亦降低[32]。

六、心臟能量代謝異常

心衰患者常伴有心肌能量代謝受損，因此，闡明能量代謝障礙在HFpEF發(fā)生和發(fā)展中的作用越來(lái)越受到研究者關(guān)注。心衰的特征基于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常、細(xì)胞器呼吸不良、線粒體膜電位及膜通透性降低，由于線粒體這些改變導(dǎo)致ATP合成減少，心肌細(xì)胞能量供應(yīng)減少。不過(guò)上述結(jié)果大多數(shù)來(lái)自基于HFrEF和擴(kuò)張型心肌病的研究，而HFpEF的直接證據(jù)有限。一項(xiàng)納入老年HFpEF患者骨骼肌的數(shù)據(jù)間接顯示，與年齡相匹配的健康對(duì)照組比較，20例老年HFpEF患者的骨骼肌線粒體含量、氧化能力和融合異常，且這些異常與運(yùn)動(dòng)耐力顯著有關(guān)[33]。

七、心肌細(xì)胞內(nèi)/外結(jié)構(gòu)異常

心臟的細(xì)胞包括心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞，均與心臟舒張期的僵硬度有關(guān)。HFpEF患者的心肌細(xì)胞顯示出更高的僵硬度，而細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增生及成分改變也進(jìn)一步增加心室的充盈壓力[34-35]。彈性肌氨酸蛋白-肌聯(lián)蛋白是心肌被動(dòng)張力及僵硬度的主要調(diào)節(jié)者。肌聯(lián)蛋白將肌節(jié)從Z線延伸到M線，起到雙向彈性線圈的作用，可防止肌小節(jié)舒張末期過(guò)度伸展，同時(shí)參與心肌主動(dòng)張力的調(diào)節(jié)和維持心肌的緊張度，并在耦聯(lián)和協(xié)調(diào)心肌的舒縮運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。肌聯(lián)蛋白決定了高達(dá)80%的左心室被動(dòng)僵硬度，尤其是當(dāng)肌節(jié)長(zhǎng)度仍在生理范圍內(nèi)時(shí)。而在過(guò)度伸張的肌肉中，ECM的作用則變得更加顯著[36]。有研究表明，肌聯(lián)蛋白在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平上調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的硬度。肌聯(lián)蛋白在轉(zhuǎn)錄水平從其順應(yīng)性亞型N2BA向其剛性亞型N2B的轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致HFpEF的舒張功能障礙[37]。研究發(fā)現(xiàn)HFpEF與對(duì)照組之間的肌聯(lián)蛋白磷酸化存在差異，這與HFpEF患者的僵硬度增加有關(guān)[38]。此外，已有研究證實(shí)肌聯(lián)蛋白N2B節(jié)段的翻譯后修飾會(huì)改變心肌細(xì)胞的被動(dòng)張力[39]。

有研究將肌聯(lián)蛋白作為治療靶標(biāo)，證明分子治療策略可能對(duì)調(diào)節(jié)肌聯(lián)蛋白的僵硬度有效：對(duì)HFpEF小鼠模型進(jìn)行RNA基因修飾，可導(dǎo)致順應(yīng)性肌聯(lián)蛋白上調(diào)，從而帶來(lái)心臟舒張功能的改善和運(yùn)動(dòng)耐受性的增強(qiáng)[40]。然而，這僅僅是一項(xiàng)早期的基礎(chǔ)研究，需要進(jìn)行大量轉(zhuǎn)化研究去實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用。Su等[41]比較了收縮性心衰、HFpEF和非心衰患者3組人群的心臟MRI(CMR)圖像，發(fā)現(xiàn)HFpEF患者受損的左心室舒張功能與彌漫性心肌纖維化程度有密切聯(lián)系。已知轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β是心肌纖維化的主要開關(guān)，而G耦聯(lián)受體(如血管緊張素和內(nèi)皮素受體)的激活可導(dǎo)致TGF-β的激活。在ECM的治療研究中，常將TGF-β作為潛在的靶標(biāo)。吡非尼酮通過(guò)阻斷Smads的核易位而抑制TGF-β誘導(dǎo)的纖維增生，在糖尿病大鼠模型中已證明可減輕心臟和腎臟纖維化[42]。

綜上所述，HFpEF的發(fā)生率與HFrEF相當(dāng)，預(yù)后并不優(yōu)于HFrEF，且具有不同于HFrEF的獨(dú)特病理生理機(jī)制。鑒于HFpEF患者具有高度異質(zhì)性，深入了解HFpEF發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制，對(duì)于疾病的個(gè)體化治療及預(yù)后的改善具有重要意義。