周伊南，陳飛喃，湯麗新，宗敏

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸科，上海200040；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)食品衛(wèi)生與營養(yǎng)教研室，上海201203；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海200040

1.慢阻肺患者的營養(yǎng)狀況

1.1 營養(yǎng)與COPD 疾病的相關(guān)性 由于呼吸困難、呼吸負(fù)荷加重、肺部炎癥等因素，慢阻肺患者常處于高分解高代謝的狀態(tài)，并且食物攝入不足，合成代謝降低。隨著慢阻肺的進(jìn)行性加重，患者的營養(yǎng)狀況每況愈下，而身體的透支又導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)免疫功能的下降，從而加重呼吸衰竭、呼吸肌與骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能受損以致通氣功能障礙[3]，再加上礦物質(zhì)與維生素的缺乏又加重了營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙，進(jìn)一步加重病情。營養(yǎng)不良與COPD 疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度就此形成了一個惡性循環(huán)，給患者生活帶來巨大困擾。其中住院期間體重丟失及入院低BMI 與不可預(yù)估的再入院風(fēng)險增大有關(guān)，并且近年來眾多研究不斷更新營養(yǎng)狀況與慢阻肺疾病相關(guān)性的認(rèn)識，Vestbo 等人的研究[4]就顯示即使在BMI 正常者中，低去脂體重指數(shù)（FFMI）仍是死亡率的有效預(yù)測因子，進(jìn)一步為營養(yǎng)狀況指標(biāo)與慢阻肺疾病的相關(guān)性提供了有力證據(jù)。

1.2 營養(yǎng)不良發(fā)生率 體重是和慢阻肺進(jìn)展緊密相連的營養(yǎng)評價指標(biāo)，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的營養(yǎng)不良率從19%到71%，報道跨度大，可能與疾病不同分期或采用不同營養(yǎng)評價標(biāo)準(zhǔn)或工具有關(guān)。英國Barker 等人[5]的研究按照BMI<21 kg/m2和（或）FFMI<15 kg/m2（女）或17 kg/m2（男）作為營養(yǎng)不良評定標(biāo)準(zhǔn)，得到COPD 患者營養(yǎng)不良的患病率為 37%。國內(nèi)學(xué)者[6,7,8]根據(jù)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)（FFMI、NRS-2002、BMI、MNA、理想體重百分比等）分別得出不同的營養(yǎng)不良率或營養(yǎng)不良風(fēng)險率。1 項有關(guān)營養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究提出最新的GLIM 理念[9,10]，這一新的標(biāo)準(zhǔn)顯然是更加完善的，同時也契合歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（ESPEN）的先進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查再進(jìn)行營養(yǎng)不良診斷的專家共識。

也有另一原因，就是患者的疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度。Collins PF[11]報道，424 例門診COPD 患者的營養(yǎng)不良患病率為22%（95%CI 18%～26%），且明確指出COPD 疾病嚴(yán)重程度與營養(yǎng)不良呈顯著正相關(guān)（P<0.001）。王麗娟等[6]研究顯示Ⅲ、Ⅳ期COPD 患者營養(yǎng)不良患病率為52.4%，而Ⅰ、Ⅱ期COPD 患者營養(yǎng)不良率則為26.3%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

1.3 其他評價患者營養(yǎng)狀況的指標(biāo) 其他反映慢阻肺患者營養(yǎng)狀況指標(biāo)還有前白蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。比如賴壽蘭等人[12]的研究就顯示血清前白蛋白、白蛋白均與BODE指數(shù)(一種較為全面的慢阻肺評估方法，可作為評估COPD患者預(yù)后及病情發(fā)展的有效指標(biāo)) 負(fù)相關(guān)。6 min 步行試驗（6MWT）、握力等則是評估患者運(yùn)動功能或肌肉力量的指標(biāo)，楊晶晶等人[13]報道慢阻肺患者FFMI 與握力、6 min步行距離均呈顯著正相關(guān)。結(jié)合上文中提到的FFMI 在慢阻肺患者預(yù)后的顯著正相關(guān)，可以推測6 min 步行距離與握力同樣可以作為反映COPD 患者營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。而各個營養(yǎng)評價工具與COPD 預(yù)后及各項指標(biāo)的關(guān)系也有研究驗證，一項橫斷面研究[14]顯示MNA 評分與FFMI、BMI高度相關(guān)（P<0.01），與FEV1、FVC、6 min 步行距離呈正相關(guān)，而與GOLD 分期呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

2 國內(nèi)外慢阻肺的營養(yǎng)支持共識

歐洲呼吸協(xié)會(ERS) 薈萃分析了相關(guān)文獻(xiàn)，指出均衡的飲食、足夠的新鮮蔬菜和水果攝入有利于COPD 患者，不僅對肺有潛在益處，也對代謝系統(tǒng)和心血管疾病有好處。同時指出對于營養(yǎng)不良COPD 患者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)可能是有效的，如能聯(lián)合強(qiáng)化戒煙、糾正低血氧癥及高碳酸血癥、長期氧療、長效支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，尤其是以抗阻運(yùn)動鍛煉為主的肺康復(fù)等一系列措施更能促進(jìn)肌肉合成代謝，改善臨床預(yù)后，甚至使生存獲益。

2013年國內(nèi)推出由中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會（CSPEN）組織修訂的營養(yǎng)支持應(yīng)用指南，對營養(yǎng)不良患者，COPD 患者及少肌癥患者均有明確的推薦意見。主張對于存在營養(yǎng)不良患者，每日在飲食基礎(chǔ)上可補(bǔ)充400～600kcal 和/或30g 蛋白質(zhì)的口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑（ONS）,餐間分次口服,堅持30～90 d 可改善營養(yǎng)狀況 (證據(jù)A,強(qiáng)推薦,95%)；同時通過調(diào)整制劑口感、心理輔導(dǎo)等手段,提高老年患者ONS 的依從性(證據(jù)C,強(qiáng)推薦,92%)。對于少肌癥患者，指出蛋白質(zhì)（富含必需氨基酸）供給為每日1.2～1.5 g/kg；其中乳清蛋白（富含亮氨酸）應(yīng)占60%以上(證據(jù)A,強(qiáng)推,95%)，有助于改善腿部肌肉和活動能力，聯(lián)合運(yùn)動干預(yù)效果更佳(證據(jù)A,強(qiáng)推薦,95%)。同時補(bǔ)充維生素D 和n-3 脂肪酸,改善老年人肌力，預(yù)防跌倒(證據(jù)B,強(qiáng)推薦,92%)。對于穩(wěn)定期COPD 患者，可選擇富含蛋白，n-3 脂肪酸和膳食纖維的ONS,有益于改善肺功能。(證據(jù)C,弱推薦,93%)[15]。

3 穩(wěn)定期慢阻肺的營養(yǎng)支持策略

3.1 營養(yǎng)支持治療原則 患者的每日能量需求可以按照每日能量供給量=BEE*C*1.1*活動系數(shù)（C 為校正系數(shù)，男性為1.16，女性為1.19?；顒酉禂?shù)：臥床1.2，輕度活動1.3，中度活動1.5，劇烈活動1.75）。2006年ESPEN 腸內(nèi)營養(yǎng)指南[16]指出，在穩(wěn)定期COPD 患者中，疾病特殊性的低碳高脂ONS 與標(biāo)準(zhǔn)的或者高蛋白質(zhì)或高能量ONS 相比并沒有額外的優(yōu)勢，并且根據(jù)當(dāng)時現(xiàn)有證據(jù)得出結(jié)論：在穩(wěn)定期COPD 患者中，ONS 最佳療效并不是通過控制宏量營養(yǎng)素的組成達(dá)到，而是通過小劑量、頻繁給予EN 達(dá)到避免并發(fā)癥和改善依從性的目的。

3.2 營養(yǎng)支持供給途徑 營養(yǎng)支持途徑有腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）與腸外營養(yǎng)（PN），但臨床營養(yǎng)支持治療的目標(biāo)仍應(yīng)是充分利用腸道營養(yǎng)，即EN。EN 按供給方式又可分為ONS 和管飼營養(yǎng)，主要適用于穩(wěn)定期患者或胃腸功能良好的危重患者。其中ONS 有助于COPD 患者的能量攝入、體重、握力、PEmax 等各指標(biāo)的改善。腸內(nèi)營養(yǎng)更符合生理特征，主要體現(xiàn)在防止腸黏膜萎縮、維持菌群穩(wěn)定、防止應(yīng)激反應(yīng)及維持免疫活性等[17]。兩種營養(yǎng)支持途徑是EN 優(yōu)于PN,早期EN 優(yōu)于晚期EN。對COPD 合并呼吸衰竭的患者分別使用EN、PN 兩種營養(yǎng)支持方式持續(xù)1 周的研究，結(jié)果顯示EN 組在BMI、血紅蛋白、總淋巴細(xì)胞數(shù)、FEV1、動脈血氧飽和度等各方面臨床與免疫指標(biāo)的水平均顯著優(yōu)于PN組（P<0.05）[18]。

3.3 口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑有效性的探討

3.3.1 傳統(tǒng)配方 ONS 是指除了正常食物外，為特殊醫(yī)療目的而補(bǔ)充口服的膳食食物，以液態(tài)、粉末或能量棒形式呈現(xiàn)。它可以是營養(yǎng)素完整齊全的,可整體替代一日3 餐，也可以是正常餐外的額外補(bǔ)充。2006年ESPEN 指南[16]并未強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)素配比，而是推薦頻繁、少劑量補(bǔ)充ONS 及提升患者依從性，以防止餐后過飽和呼吸困難發(fā)生。盡管脂肪的呼吸商最低，碳水化合物最高，據(jù)現(xiàn)有證據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)素配比或高蛋白或高能量的ONS 配方相比，肺病專用低碳水化合物、高脂肪的配方并無額外優(yōu)勢。

3.3.2 功能性新配方 鑒于慢阻肺患者的肺部氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)，國外學(xué)者就探索出強(qiáng)化營養(yǎng)素n-3 多不飽和脂肪酸在慢阻肺患者中的應(yīng)用思路。Matsuyama 等人[19]在對比富含n-3 脂肪酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑（n-3 組）與不富含n-3脂肪酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑（n-6 組）對炎癥細(xì)胞因子的影響中發(fā)現(xiàn)n-3 組唾液中炎癥細(xì)胞因子水平顯著降低（如IL-8、腫瘤壞死因子等）。而長鏈n-3 多不飽和脂肪酸是潛在有用的抗炎劑，有利于在慢性炎癥中處于危險狀態(tài)的患者。同樣抗氧化維生素A、C、E 通過減少氧化應(yīng)激而間接控制慢阻肺患者的炎癥的作用。其他維生素方面，由于維生素D 的缺乏在慢阻肺患者中比較普遍，研究也發(fā)現(xiàn)25- (OH) -D3水平與FEV1 有關(guān)[20]（r=0.28,P<0.0001）。同時ONS 的適宜熱卡及攝入頻次也尤為重要。ONS 的能量提供并非多多益善，將1.3 倍REE 的能量供給與1.7 倍REE 能量供給方式比較，1.3 倍REE 組患者握力、體重增加，氣流受限減輕，同時在控制疾病方面有顯著改善。而1.7 倍REE 組雖然在體重、FM 等方面增加，但FFMI 卻在降低，并且有氣流受限增加?？梢姞I養(yǎng)支持所提供的能量在改善患者營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量等方面也有很大影響。除了ONS 配方本身，與運(yùn)動相結(jié)合也必不可少，Sugawara 等人[21]在對COPD患者進(jìn)行12 周的營養(yǎng)支持加上低強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)后得出了瘦體組織（FFM）與體重均顯著增加的結(jié)論。此外，亮氨酸有優(yōu)異的刺激骨骼肌合成的能力，使用富含亮氨酸的乳清蛋白作為ONS 的蛋白質(zhì)來源，后期聯(lián)合運(yùn)動訓(xùn)練作為干預(yù)方式，能增強(qiáng)運(yùn)動訓(xùn)練對運(yùn)動耐受性。

4 展望

無論單獨給予ONS 還是聯(lián)合肺康復(fù),對增加患者體重的是體脂還是瘦體組織仍存在較大爭議。Meta 分析[17]顯示營養(yǎng)支持雖然可改善FFM，但提升卻并不顯著。這可能與納入的研究不夠多、研究測量方法或工具不同有關(guān)，當(dāng)然也可能與納入患者的疾病嚴(yán)重程度，營養(yǎng)配方成分或干預(yù)方式未增加運(yùn)動訓(xùn)練的原因有關(guān)。在ESPEN 腸內(nèi)營養(yǎng)指南[16]中也提到在COPD 患者中使用EN 聯(lián)合運(yùn)動和合成代謝藥物能改善營養(yǎng)狀況和功能的潛力，有證據(jù)支持[13]提出改善FFM 質(zhì)量可能需要特定的營養(yǎng)物質(zhì)加盟（如亮氨酸、多不飽和脂肪酸）以及結(jié)合阻力訓(xùn)練或合成類代謝藥物等等。

綜上鑒于n-3 多不飽和脂肪酸的抗炎、適宜能量的補(bǔ)充對肌功能和生活質(zhì)量改善的影響，我們可以推測運(yùn)動、特殊營養(yǎng)物質(zhì)、能量支持的熱卡總數(shù)等眾多未明確的因素都可能影響營養(yǎng)支持對患者營養(yǎng)狀況的改善情況。ONS 對慢阻肺患者的積極影響很大程度取決于以下幾點：(1）ONS是否有免疫營養(yǎng)成份和合適的能量密度；（2）患者的營養(yǎng)狀態(tài)；（3）是否聯(lián)合包括低強(qiáng)度四肢運(yùn)動的肺康復(fù)訓(xùn)練。尚有眾多其他原因，比如通過宣教加強(qiáng)患者對ONS 的了解和依從性。若是根據(jù)營養(yǎng)狀態(tài)的不同進(jìn)行個體化的營養(yǎng)補(bǔ)充，還需確定一個統(tǒng)一的營養(yǎng)不良診斷金標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上考慮具體營養(yǎng)補(bǔ)充方案。

總之，關(guān)于COPD 患者的營養(yǎng)干預(yù)策略還有很多亟待解決的問題，仍需更多的RCT 去探究。