黃瑩,王蓉

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血管外科，北京100053；2．首都醫(yī)科大學(xué)中心實驗室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京100053

衰老（Aging）是伴隨增齡而緩慢出現(xiàn)、以生物個體生理功能的衰退為特征的生物學(xué)過程[1]。血管作為多種器官組成的重要成分，血管衰老（Vascular Aging）聯(lián)系著人體各器官系統(tǒng)的衰老與疾病，是老年人多種慢病的主要發(fā)病機(jī)制之一；同時，老年人慢病又加速了血管衰老的進(jìn)程[2]。血管衰老和阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）都是在衰老過程中發(fā)生的退行性改變，近年來，人們發(fā)現(xiàn)血管衰老與認(rèn)知障礙特別是阿爾茨海默病有著密不可分的關(guān)系，它們的發(fā)生發(fā)展有著很多的共同通路，血管功能障礙很可能是前驅(qū)AD 的一個突出和早期特征。本文就血管衰老在AD 中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 阿爾茨海默病

AD 是一種起病隱匿漸進(jìn)性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能的進(jìn)行性下降，我國65歲以上人群AD 患病率為3.21%[3]，在全世界范圍內(nèi)已成為第五大死因[4]。AD 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其主要病理改變是淀粉樣蛋白(amyloid -protein,Aβ) 沉積形成老年斑（senile plaques,SPs）和過度磷酸化的Tau 蛋白所致的神經(jīng)纖維纏結(jié)( neurofibrillary tangles,NFTs) 形成。此外，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙等都被認(rèn)為與AD 的發(fā)生有關(guān)[5]。治療中晚期AD 的一線藥膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲等）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（鹽酸美金剛），以臨床上改善認(rèn)知功能為主，并不能阻斷AD 的進(jìn)展[6]。而基于其病理改變的治療，包括抑制Aβ 蛋白合成和聚集、抗Aβ 抗體以及抑制Tau 蛋白磷酸化、抑制Tau蛋白聚集和加快Tau 蛋白清除等藥物，大多數(shù)處在臨床研究或臨床前研究階段，尚無確切臨床療效的藥物產(chǎn)生[7]。

2 血管衰老

隨著年齡增加，血管的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生顯著改變，包括大動脈的管腔擴(kuò)張與管壁增厚，大、中動脈內(nèi)膜及中層鈣化，小動脈粥樣硬化，毛細(xì)血管數(shù)量減少；內(nèi)皮細(xì)胞扁平、平滑肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡增加等[8]。血管衰老增加高血壓和動脈粥樣硬化的易感性。

血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的衰老共同參與了血管衰老的過程，其受基因和環(huán)境共同作用。兩種細(xì)胞在體內(nèi)可能經(jīng)歷復(fù)制型衰老和誘導(dǎo)型衰老。前者可能是由血管的損傷和修復(fù)引起的細(xì)胞分裂所致；而后者可能與血液中有害組分的積累相關(guān)。此外，其前體細(xì)胞—內(nèi)皮祖細(xì)胞和平滑肌祖細(xì)胞可能參與損傷和衰老細(xì)胞的更迭；如果祖細(xì)胞枯竭，而內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞自我更新能力降低，也有可能導(dǎo)致血管的衰老[9]。

在血管衰老的生物標(biāo)記物方面，端粒作為與衰老密切相關(guān)的標(biāo)記物，其縮短被認(rèn)為是復(fù)制型細(xì)胞衰老的標(biāo)志[10]。一氧化氮（NO）能通過刺激端粒酶活性、上調(diào)SIRT1表達(dá)等機(jī)制來對抗氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞衰老。老年人一氧化氮合酶表達(dá)降低，導(dǎo)致NO 減少進(jìn)而抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能[11]。氧化應(yīng)激在血管衰老中也起到重要作用，超氧化歧化酶、過氧化氫酶等指示氧化應(yīng)激反應(yīng)的酶或產(chǎn)物水平的改變也可以一定程度反應(yīng)血管及血管相關(guān)細(xì)胞衰老的程度[12]。

3 血管衰老影響阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

3.1 血管內(nèi)皮及平滑肌功能障礙 越來越多的證據(jù)表明血管內(nèi)皮功能障礙在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中的作用。隨年齡的增長，活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生增加，而抗氧化蛋白減少，引起氧化損傷產(chǎn)物的堆積[12]，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。衰老的內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）生成能力的下降，增加了腦組織淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）和A 的水平，促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，加重了淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害[13]。

衰老導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞功能失衡、循環(huán)中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平降低，使腦血流的動態(tài)自我調(diào)節(jié)能力（autoregulation of cerebral blood flow）下降，腦微循環(huán)更容易受到高搏動力的影響，進(jìn)而引發(fā)腦微環(huán)境的紊亂--包括血腦屏障破壞加劇、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)損傷和毛細(xì)血管稀疏以及腦出血傾向增強(qiáng)[14]，從而促進(jìn)AD 發(fā)生發(fā)展。

3.2 動脈僵硬（Arterial stiffness） 動脈僵硬是血管老化后果之一,是指動脈僵硬度增加，順應(yīng)性降低，其病理生理機(jī)制主要是動脈中層彈性蛋白分解、膠原增加引起外膜與中膜增生，病變在血管壁周圍發(fā)生，它與動脈粥樣硬化有所不同[8]。MP Pase 等通過測量非癡呆人群的頸動脈-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（fpPWV）來評價主動脈僵硬程度，并隨訪發(fā)生輕度認(rèn)知障礙和癡呆的10年風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)主動脈僵硬度是輕度認(rèn)知障礙事件的獨立預(yù)測因子[15]。并且在健康成人中，動脈僵硬程度較高者的腦灰質(zhì)和白質(zhì)的完整性較低，而這樣的腦實質(zhì)病變在AD 患者中非常常見[16]。動脈僵硬導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制尚不明確，很可能是由于動脈僵硬導(dǎo)致的血管順應(yīng)性降低，降低了腦血流量、加劇A的沉積而對大腦產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[17,18]。

3.3 動脈粥樣硬化（Atherosclerosis） 動脈粥樣硬化是以動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成為主要特征的慢性病理性損害[9]，是血管衰老的主要病理基礎(chǔ)，其發(fā)生與血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的DNA 損傷、老化也有密不可分的聯(lián)系[19,20]。AD 患者顱內(nèi)Willis 環(huán)的節(jié)段性動脈粥樣硬化病變比年齡匹配的對照個體更嚴(yán)重[21]，顱內(nèi)動脈粥樣硬化與AD 之間的聯(lián)系在更大的隊列中得到了驗證，并且似乎比其他神經(jīng)退行性疾病對AD 更特異[22]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)的低灌注和缺氧，促進(jìn)A 的產(chǎn)生和清除障礙，而A 的產(chǎn)生又會通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的形成、血管氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙。

3.4 血壓改變 血管衰老導(dǎo)致動脈硬化，動脈硬化與高血壓又相互作用，動脈硬化引起的動脈彈性下降，是收縮壓升高的原因之一，另一方面高血壓引起動脈壁損傷，可導(dǎo)致動脈硬化發(fā)生。強(qiáng)有力的證據(jù)支持中年高血壓（高血壓發(fā)病年齡在45-64 歲）會惡化老年時期的認(rèn)知障礙，但老年高血壓（高血壓發(fā)病年齡在65歲及以上）對認(rèn)知障礙的影響不確切[23]。動物實驗表明，老年高血壓不增加與早發(fā)型AD 相關(guān)的標(biāo)記物，如APP 和β、γ分泌酶或基因表達(dá)；但老年高血壓小鼠的海馬組織中表達(dá)更多的APP 結(jié)合蛋白，后者是晚發(fā)型AD 的標(biāo)記物，提示老年高血壓有可能參與了晚發(fā)型AD 的發(fā)病過程[24]。

此外，脈壓（pulse pressure,PP）增大是大動脈彈性下降、僵硬度增加的結(jié)果，血管老化的臨床標(biāo)志之一[8]。D.A.Nation 等回顧性分析了877 名非癡呆病例的腦脊液P-tau 和Aβ 水平與血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)P-tau 水平與脈壓成正相關(guān)，隨訪發(fā)現(xiàn)較高脈壓基線水平的老年人更快地進(jìn)展為癡呆，提示脈壓增大加速了癡呆的進(jìn)展[25]。

3.5 腦淀粉樣血管病變(Cerebral amyloid angiopathy,CAA) 淀粉樣蛋白沉積到腦動脈和毛細(xì)血管壁，引起所謂的腦淀粉樣血管病變。CAA 發(fā)生在85%～95%的AD 患者中,CAA 開始于動脈外膜和基質(zhì)中的Aβ沉積，以及毛細(xì)血管基底膜中的Aβ 沉積，這可能是由于Aβ 表達(dá)過度和清除受損所致。表達(dá)載脂蛋白（APOE） ε4 的個體可加劇Aβ 的沉積，后者可引起血管細(xì)胞凋亡，血管壁強(qiáng)度降低，腦血管的自我調(diào)節(jié)能力下降，靜息狀態(tài)下的腦血流減少，血腦屏障的完整性受損，并導(dǎo)致腦的微梗塞和微出血，進(jìn)而加重認(rèn)知障礙[26]。

4 基于血管衰老機(jī)制的預(yù)防策略

阿爾茨海默病是一個連續(xù)緩慢發(fā)展的病理過程，在臨床診斷為癡呆的多年前，這一過程就已經(jīng)發(fā)生發(fā)展，目前還沒有能夠改變AD 進(jìn)程的藥物。早期診斷和初步預(yù)防對于減輕疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。一系列研究都已證實中年期高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和腹型肥胖均會導(dǎo)致AD 發(fā)病風(fēng)險顯著增高，吸煙和大量飲酒也是AD 發(fā)病的重要危險因素[27]，而這些危險因素也與血管衰老有著密不可分的關(guān)聯(lián)。對血管衰老指標(biāo)如內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管僵硬程度、脈壓的評價，有助于對AD 的預(yù)警和早期識別。針對血管衰老的預(yù)防策略，如改善生活方式：地中海飲食、控制體重、戒煙、運動，同樣有助于預(yù)防AD 發(fā)病。SIRT1 在預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮衰老中起著重要作用，通過上調(diào)SIRT1 來保護(hù)海馬內(nèi)皮細(xì)胞衰老，這可能有助于一種新的治療策略，以對抗隨著衰老而出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降[28]。雖然中年高血壓是AD 發(fā)病的獨立危險因素，但降壓治療能否改善認(rèn)知尚無定論，一些基礎(chǔ)實驗提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯劑對認(rèn)知減退可能有保護(hù)作用[29]。

5 結(jié)語

血管衰老通過多重機(jī)制，在出現(xiàn)AD 前就在神經(jīng)退行性改變中發(fā)揮作用，而AD 相關(guān)的病理改變，也一定程度上影響著血管衰老。雖然目前尚無改變AD進(jìn)程的藥物，但通過對血管衰老的評價能夠幫助在癡呆前階段進(jìn)行針對血管衰老的干預(yù)，能夠延緩AD 的發(fā)生和發(fā)展。