李楠，魏文石

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200040

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作為一種隱匿進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆最主要的類型，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能下降和行為損害。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI），是指已有認(rèn)知功能障礙，但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種介于癡呆和正常衰老之間的中間狀態(tài)。MCI 作為AD 的臨床前階段，是對(duì)AD 進(jìn)行早期干預(yù)的最佳時(shí)期，一方面MCI 患者轉(zhuǎn)化為AD 的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通人，每年有10%～15%的MCI 患者發(fā)展為臨床可診斷的AD，而健康人中這一比率僅為1%～2%[1]。另一方面MCI 患者有多種轉(zhuǎn)歸可能，一些患者可保持穩(wěn)定甚至恢復(fù)正常狀態(tài)，而另一些患者則可能由于遺傳、生理和環(huán)境因素進(jìn)一步發(fā)展為癡呆。因此，加強(qiáng)關(guān)于MCI 的研究對(duì)AD 的防治具有重要作用。遺傳因素在MCI 和AD 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，其中APOE 是AD 最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因，而MRI 對(duì)MCI 和AD 患者的診斷有重要的參考價(jià)值，本文將對(duì)MCI 人群中APOE 基因的多態(tài)性與MRI 影像表現(xiàn)之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。鑒于β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，A ）及tau 蛋白是AD 的主要病理標(biāo)志物，本文也總結(jié)了MCI 中APOE 基因、MRI 影像及兩種異常蛋白之間的相關(guān)性，以增強(qiáng)對(duì)AD 發(fā)病機(jī)制的理解。

1 APOE 與AD、MCI 的關(guān)系

APOE 基因的多態(tài)性是晚發(fā)型AD（發(fā)病年齡>65 歲）主要的危險(xiǎn)因素[2]，它有三個(gè)常見(jiàn)的等位基因：ε2、ε3 和ε4。APOE 基因多態(tài)性存在種族和地域差異，不同人群中APOE基因分布頻率不同，在高加索人中ε2、ε3 和ε4 等位基因的分布頻率分別為8.4%、77.9%、13.7%[3]，中國(guó)人中則分別為10.5%、82.4%、7.1%[4]，相對(duì)于ε3 等位基因而言，攜帶有ε4 等位基因會(huì)明顯增加AD 的風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶ε2 等位基因可降低這種風(fēng)險(xiǎn)[3]。攜帶一個(gè)ε4 等位基因可使晚發(fā)型AD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加3～4 倍，攜帶兩個(gè)ε4 等位基因可使患病風(fēng)險(xiǎn)增加9～15 倍[3,5]。ε4 等位基因的存在不僅可使發(fā)病年齡提前，還可加速AD 的疾病進(jìn)展[6]，甚至導(dǎo)致整體認(rèn)知功能迅速下降，特別是在記憶方面[7]。一系列研究表明,ε4等位基因的存在可增加MCI 向AD 發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]，并呈數(shù)量依賴性[3,5]。但是單純使用APOE 基因型來(lái)預(yù)測(cè)MCI向AD 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用意義有限，因?yàn)樗\斷的敏感性和特異性都很低,分別僅為65%和68%[10]。

因此，以上這些研究表明APOE 基因型的多態(tài)性對(duì)AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及MCI 人群向AD 轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)有不同程度的影響，將APOE 基因型與AD 的其他早期標(biāo)志物結(jié)合，可能會(huì)提高M(jìn)CI 向AD 發(fā)展的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。MRI 作為一種常見(jiàn)的影像學(xué)檢查手段，可為AD 和MCI 患者提供無(wú)創(chuàng)性、非侵入性的體外腦結(jié)構(gòu)檢測(cè)，評(píng)估大腦皮層厚度和腦區(qū)體積改變情況，同時(shí)具有準(zhǔn)確性高，重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，可作為AD 的早期診斷依據(jù)并預(yù)測(cè)MCI 向AD 的進(jìn)展。然而AD患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能會(huì)在認(rèn)知功能下降和臨床癥狀出現(xiàn)之前幾年就已發(fā)生改變，因此分析不同APOE 等位基因與MRI 之間的關(guān)系，有助于理解APOE 的致病機(jī)制，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)AD 患者的早期識(shí)別和干預(yù)。

2 MCI 人群中MRI 與APOE 的相關(guān)性

2.1 腦區(qū)萎縮 MCI 患者的MRI 圖像主要表現(xiàn)為局部腦區(qū)的萎縮和皮層的改變。腦區(qū)萎縮主要集中于內(nèi)側(cè)顳葉，包括海馬和杏仁核等。海馬及杏仁核均與記憶形成和AD 病理生理發(fā)展有密切關(guān)系。內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮，尤其是海馬體積可以預(yù)測(cè)MCI 向AD 的發(fā)展，與進(jìn)展為AD 的MCI 患者相比，穩(wěn)定的MCI 患者海馬體積更大[11-12]。

研究表明，在MCI 人群中不同APOE 基因型患者局部腦區(qū)體積不同。一項(xiàng)多隊(duì)列的研究通過(guò)比較MCI 患者中不同APOE 基因型（ε2/ε4 基因型除外）人群的海馬體積，發(fā)現(xiàn)攜帶ε2 等位基因的患者海馬體積最大，其次是攜帶ε3 等位基因的患者，攜帶ε4 等位基因的患者海馬體積最小[13]，同時(shí)與非攜帶者相比，攜帶ε4 等位基因的患者的海馬[11,14-15]、杏仁核[15-16]體積明顯減小，發(fā)展成AD 的患者體積減小更明顯，并與ε4 等位基因的數(shù)量成正比[15]。在認(rèn)知功能正常的老年人中，不同APOE 基因型對(duì)海馬體積無(wú)明顯影響，進(jìn)一步隨訪觀察發(fā)現(xiàn)在隨后發(fā)生認(rèn)知下降的老年人中，ε4等位基因攜帶者杏仁核及海馬的體積下降速度加快，右下側(cè)腦室擴(kuò)大增加，程度與4 等位基因的個(gè)數(shù)成正比[17-18]。

年齡可影響不同APOE 基因型MCI 患者的MRI 影像改變。Tang 等[19]將MCI 患者分為年輕老年組和年長(zhǎng)老年組，發(fā)現(xiàn)APOE 的影響在小于75 歲的老年人群中更加明顯，ε4 等位基因攜帶者右側(cè)大腦半球的杏仁核內(nèi)的基底核、中央核和外側(cè)核以及海馬中的CA1 和海馬下托部位相比非攜帶者有明顯萎縮，而在大于80 歲的老年人中未觀察到4等位基因攜帶者與非攜帶者之間有明顯差異。

性別對(duì)MCI 人群中不同APOE 基因型患者的MRI 影像改變無(wú)明顯影響。一項(xiàng)對(duì)約58 000 例受試者進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在65～75 歲這一時(shí)間窗內(nèi)，ε4 等位基因攜帶者中女性的AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于男性[5]。因此有研究者對(duì)性別、APOE 和腦區(qū)體積之間的相互作用進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)男性和女性的杏仁核及海馬、內(nèi)嗅區(qū)體積都有明顯的4 等位基因的數(shù)量依賴性下降[15]，在認(rèn)知正常的ε4 等位基因攜帶者中，女性比男性的腦區(qū)體積下降幅度更大，但在MCI 人群中下降幅度無(wú)明顯差異，僅表現(xiàn)出女性的認(rèn)知功能更差[20]。

綜上所述，APOE 基因的多態(tài)性與正常人的頭顱MRI影像表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性，但在隨后發(fā)生認(rèn)知障礙以及MCI 人群中，不同的APOE 基因型頭顱MRI 表現(xiàn)不同，ε4 等位基因攜帶者往往顯示出數(shù)量依賴性的腦區(qū)萎縮，并與年齡有關(guān)。

2.2 皮質(zhì)變化 MCI 患者中局部皮質(zhì)的變化，如顳葉內(nèi)側(cè)、顳下回和額下回區(qū)域皮質(zhì)的變薄程度，與AD 相關(guān)臨床癥狀如記憶力、總體認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度密切相關(guān)，由AD 引起的皮質(zhì)變薄最明顯的部位位于內(nèi)側(cè)顳葉，其次是顳葉下部、顳極、頂葉，這些部位的變化也可作為AD 診斷的潛在早期標(biāo)志物[21]。顳頂葉皮質(zhì)的變薄還可預(yù)示MCI 向AD的發(fā)展[22]。

在MCI 患者中，不同APOE 基因可影響不同部位大腦皮層的改變。Mattsson 等[23]的研究表明，在MCI 和AD早期的患者，與非攜帶者相比，ε4 等位基因攜帶者的內(nèi)側(cè)顳葉，包括內(nèi)嗅皮質(zhì)等明顯變薄，而非攜帶者頂葉內(nèi)側(cè)和外側(cè)區(qū)比攜帶者明顯變薄。Foo 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，MCI 患者中與非攜帶者相比，ε4 等位基因攜帶者雙側(cè)腦島和右側(cè)額上回的皮質(zhì)厚度顯著降低。Gomar 等[25]發(fā)現(xiàn)MCI 患者中4 等位基因攜帶者比非攜帶者額葉皮層厚度明顯降低。綜上，受ε4 等位基因影響最大的部位是顳葉和額葉，受非ε4等位基因影響最大的部位主要分布于頂葉。一項(xiàng)對(duì)278 例遺忘型MCI 的社區(qū)老年人的縱向研究顯示，認(rèn)知下降快的老人皮層變薄的位置主要在額顳葉，而認(rèn)知下降緩慢的老人皮層變薄位置主要位于頂顳葉，結(jié)合ε4 等位基因?qū)Υ竽X皮層主要影響的部位，進(jìn)一步說(shuō)明ε4 等位基因可加快認(rèn)知下降，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步研究[6]。

隨著MCI 的進(jìn)展，APOE 基因?qū)ζ雍穸鹊挠绊懸矔?huì)逐漸發(fā)生變化。根據(jù)邏輯記憶和延遲回憶的受損程度不同，可將MCI 進(jìn)一步分為早期MCI (EMCI) 和晚期MCI(LMCI)。Li 等[26]通過(guò)對(duì)ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)中不同階段的MCI患者的MRI 影像進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)在正常人和EMCI 患者中，ε4 等位基因攜帶者比非攜帶者普遍皮層更厚，特別是內(nèi)嗅皮層，但是在LMCI 和AD 患者中發(fā)生了反轉(zhuǎn)，ε4等位基因攜帶者比非攜帶者的皮層更薄，說(shuō)明正常人和EMCI 患者中ε4 等位基因攜帶者的皮質(zhì)雖然厚，但下降速度快，猜測(cè)早期的皮質(zhì)增厚是一種特殊的病理生理過(guò)程，可能為隨后的下降做準(zhǔn)備，屬于早期的一種代償機(jī)制。

綜上，ε4 等位基因主要引起顳葉和額葉的皮質(zhì)改變，非ε4 等位基因主要影響頂葉皮質(zhì)的改變，但APOE 基因?qū)ζ舆B續(xù)性的改變需進(jìn)一步縱向觀察來(lái)明確相關(guān)過(guò)程和機(jī)制。

3 MCI 中不同APOE 基因型患者的MRI 與其AD 病理顯著相關(guān)

Aβ 沉積引起的神經(jīng)炎性斑塊和tau 蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，是AD 的兩大主要病理特征，腦脊液中高濃度的tau 蛋白和低濃度的A 可直接反映異常蛋白在AD 患者腦中的沉積，預(yù)示MCI 患者向AD 發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]，是公認(rèn)的AD 標(biāo)志物。然而卻因有創(chuàng)、費(fèi)用較高，在人群中難以大規(guī)模推廣。對(duì)既往研究進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 圖像與其腦內(nèi)Aβ 和tau 蛋白的沉積存在相關(guān)性。

ε4 等位基因、腦脊液生物標(biāo)志物對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的改變既有獨(dú)立影響又相互關(guān)聯(lián)。在MCI 患者中，腦脊液中低濃度的Aβ 蛋白、高濃度tau 蛋白、ε4 等位基因的存在均會(huì)導(dǎo)致腦室擴(kuò)大和顳頂葉如雙側(cè)海馬體積減小[28]。大腦中Aβ 的沉積與局部腦區(qū)萎縮及ε4 等位基因成正相關(guān)。研究表明隨著腦脊液中Aβ-42 的濃度降低，女性MCI 患者左側(cè)海馬的萎縮程度增大，認(rèn)知功能下降更快，ε4 等位基因攜帶者中性別與Aβ 蛋白及海馬體積之間的相互作用關(guān)系增強(qiáng)[29]。Ge等[30]的縱向研究發(fā)現(xiàn)腦中有A 蛋白沉積的MCI 患者中，ε4等位基因攜帶者的海馬萎縮程度更大，而在Aβ 陰性的患者中，ε4 等位基因的作用并不明顯。

大腦中tau 蛋白的沉積與局部腦區(qū)萎縮及非ε4 基因成正相關(guān)。研究表明，隨著腦脊液中總tau 蛋白水平的增加，女性患者右側(cè)海馬每年萎縮的程度增加、執(zhí)行功能下降，性別與Aβ 蛋白及海馬體積之間的相互作用關(guān)系在ε4 非攜帶者中表現(xiàn)更明顯[29]。Mattsson 等[23]用PET 檢查65 例MCI及早期AD 患者腦中的tau 蛋白沉積，發(fā)現(xiàn)相比ε4 攜帶者，非攜帶者在頂葉內(nèi)側(cè)、頂葉外側(cè)和枕葉tau 蛋白沉積增加，皮層厚度減小。

綜上所述，ε4 等位基因?qū)β 的影響比tau 蛋白更為顯著，MCI 患者中的ε4 攜帶者腦區(qū)萎縮加重可以反映患者腦中的Aβ 蛋白沉積，而非ε4 等位基因攜帶者腦區(qū)萎縮加重可以反映tau 蛋白的沉積，但具體的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究確定。

4 小結(jié)

總之，在MCI 人群中，APOE 基因型與MRI 的表現(xiàn)可以獨(dú)立、累加的方式影響AD 的病理生理發(fā)展過(guò)程。MCI人群中ε4 攜帶者局部腦區(qū)萎縮更明顯，主要部位為海馬、內(nèi)嗅區(qū)及杏仁核。ε4 基因主要影響顳葉和額葉的皮層厚度，非4 等位基因主要影響頂葉的皮層厚度。ε4 等位基因攜帶者腦區(qū)萎縮加重主要與Aβ 蛋白沉積有關(guān)，非攜帶者腦區(qū)萎縮加重主要與tau 蛋白沉積有關(guān)。通過(guò)更加深入地研究不同APOE 基因型的MCI 患者的MRI 圖像改變，來(lái)明確不同基因型患者易受影響的腦區(qū)，同時(shí)可以將人群以年齡和受教育程度等因素進(jìn)行細(xì)分，或者嘗試在特定年齡層或單一性別MCI 人群中運(yùn)用MRI 來(lái)反映不同基因型患者腦中AD 病理的嚴(yán)重程度，努力提高APOE 及MRI 對(duì)AD 預(yù)測(cè)的敏感性和特異性，從而簡(jiǎn)化篩查手段，安全、迅速的在MCI 人群中篩選出可能進(jìn)展為AD 的患者，為AD 的預(yù)防和治療提供有意義的依據(jù)。