孟小紅，杜方翀，王蘭香

解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心香山路門診部（中國人民解放軍第三一六醫(yī)院），北京100093

維生素D 是脂溶性維生素，其以機(jī)體飲食用量和成分為主要來源[1]。近年大量研究顯示，維生素D 缺乏與腫瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，其中機(jī)體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)于糖尿病患者有著重要意義[2]。隨著目前生活和飲食習(xí)慣的改變，糖尿病患者明顯增多，維生素D 缺乏相應(yīng)發(fā)生率也不斷增加。特別針對(duì)老年人群因其飲食結(jié)構(gòu)和疾病影響導(dǎo)致營養(yǎng)攝入量和成分欠缺，因此機(jī)體內(nèi)存在的維生素D 水平很大程度上決定了老年糖尿病患者預(yù)防和治療。

維生素D 因其具有影響 細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，從而機(jī)體對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生影響，使胰島素抵抗和分泌等起關(guān)鍵作用[3]。其中血清25-羥維生素D [25 (OH) D]表達(dá)水平是維生素D 代謝過程重要產(chǎn)物，作為維生素D 活性因子代表之一其在血清含量表達(dá)中能有效反應(yīng)機(jī)體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)，具有濃度高，代謝慢等特點(diǎn)，是臨床中檢測維生素D水平代謝的重要方法[4]。當(dāng)25 (OH) D 在胰島細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，其具有維持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度的能力更能調(diào)節(jié)胰島素分泌食物時(shí)鈣離子平衡的效能。有報(bào)道顯示我國70%～90%高齡患者存在25（OH）D 水平不足的情況，高齡患者更受25（OH）D 及維生素D 水平影響，同時(shí)證明25（OH）D 能調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，且與糖尿病患者存在相關(guān)性[5]。

當(dāng)患者罹患糖尿病后，其必然對(duì)體內(nèi)維生素D 水平產(chǎn)生影響，從而對(duì)血清25 羥維生素D 水平產(chǎn)生影響。因此，本文通過總結(jié)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、頸動(dòng)脈厚度腦梗死及腎病與25（OH）D 水平關(guān)系的文獻(xiàn)，探討25 (OH)D 對(duì)糖尿病尿病相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系，從而為治療糖尿病尿病相關(guān)并發(fā)癥提供新思路。

1 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究、

隨著我國老齡化社會(huì)到來，骨質(zhì)疏松成為老年常見病之一。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)病率達(dá)到50%，因此應(yīng)對(duì)患者骨質(zhì)疏松早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防[6]。對(duì)于老年糖尿病患者而言，胰島素合成和分泌紊亂易導(dǎo)致維生素D 缺乏的發(fā)生率增加。維生素D 缺乏易導(dǎo)致骨代謝失衡，其典型病理表現(xiàn)骨穩(wěn)定性失衡或骨礦物質(zhì)丟失。加之老年患者代謝功能逐漸退化，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)，影響維生素D 吸收，從而引發(fā)維生素D 吸收缺失，進(jìn)而造成骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)，作為維生素D 主要活性形式的血清25 (OH) D 可有效調(diào)節(jié)Ca2+新陳代謝，促進(jìn)腸Ca2+吸收，并調(diào)節(jié)機(jī)體骨鈣離子吸收。有研究證明25 (OH) D水平不僅與2 型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)性還具有提高血鈣、血磷濃度，利于增加骨量等功能，因此一定程度影響糖尿病患者骨質(zhì)疏松進(jìn)程[7]。

王有秀等[8]通過收集糖尿病合并骨質(zhì)疏松組患者，老年單純糖尿病患者觀察并比較2 組病人生化指標(biāo)25 (OH)D 水平變化。結(jié)果 糖尿病合并骨質(zhì)疏松組25 (OH) D 水平更低于單純糖尿病組。表明其體內(nèi)[25 (OH) D 缺乏時(shí)，其Ca2+離子吸收減少，血鈣濃度降低，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞吸收及清除骨重建過程失衡，造成骨質(zhì)疏松，從而證明了老年糖尿病患者25 (OH) D 表達(dá)指標(biāo)與骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展密切關(guān)系。楊梅等[9]通過酶聯(lián)免疫法測定100 例老年糖尿病患者血清25 (OH) D 水平，發(fā)現(xiàn)他們的骨密度明顯低于25(OH) D 正常組。說明老年糖尿病骨質(zhì)疏松與機(jī)體25 (OH)D 缺乏組有關(guān)，考慮糖尿病患者會(huì)直接導(dǎo)致25 (OH) D 水平升高，影響小腸粘膜吸收血鈣、血磷的能力，使?jié)舛冉档停焕诠堑拟}化，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

但同時(shí)，也有國內(nèi)部分學(xué)者不認(rèn)可25 (OH) D 水平與老年糖尿病骨質(zhì)疏松有相關(guān)性。黃瑩芝等[10]選擇288 例糖尿病患者，根據(jù)25 (OH) D 水平進(jìn)行分組，分為充足組、不足組、缺乏組及嚴(yán)重缺乏組，采用雙能X 線骨密度儀(DEXA) 測量受試者骨密度，最終發(fā)現(xiàn)與骨密度無明顯相關(guān)性。

因此，血清25 (OH) D 水平與老年糖尿病骨質(zhì)疏松有無相關(guān)性，在科學(xué)研究基礎(chǔ)上及臨床經(jīng)驗(yàn)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入探討其相關(guān)性。、

2 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者頸動(dòng)脈厚度相關(guān)性研究

頸動(dòng)脈斑塊是頸動(dòng)脈粥樣硬化具體特征性表現(xiàn)，其是2 型糖尿病老年患者致殘致死主要原因。因此減小頸動(dòng)脈斑塊是預(yù)防和治療老年糖尿病相關(guān)心腦血管疾病的重要一環(huán)。國內(nèi)外文獻(xiàn)研究顯示，頸動(dòng)脈斑塊形成和發(fā)展與炎癥反應(yīng)有重要關(guān)系，其機(jī)制主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，釋放大量炎性因子堆積內(nèi)皮細(xì)胞下，且會(huì)引起血管平滑肌細(xì)胞增生，從而頸動(dòng)脈血管壁上附著大量脂質(zhì)物質(zhì)，從而使管腔狹窄[11]。其中超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP) 作為機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)代表標(biāo)志物，參與了炎性細(xì)胞因子分泌，可將hsCRP 作為治療靶點(diǎn)降低炎性細(xì)胞分泌，減少血管斑塊形成。

維生素D 除了正常參與骨代謝的功能外，還具有炎性因子表達(dá)、免疫調(diào)節(jié)等功能。作為維生素D 機(jī)體主要存在形式25（OH）D 可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生而增加血管的氧化應(yīng)激壓力及上調(diào)血管緊張素受體，通過上述機(jī)制減輕血管炎性反應(yīng)分泌[12]。同時(shí)，當(dāng)糖尿病時(shí)機(jī)體25（OH）D 分泌較少，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增高，使其表達(dá)水平增高，從而引起血管異常收縮造成頸動(dòng)脈狹窄。因此，應(yīng)該及時(shí)補(bǔ)充25（OH）D，使其處于高水平狀態(tài)，可增強(qiáng)胰島素 細(xì)胞調(diào)節(jié)糖代謝功能，從而達(dá)到緩解頸動(dòng)脈硬化的作用[13]。董智慧[14]通過老年糖尿病患者120 例和同期接受體檢的健康老年人120 例對(duì)比，發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者25（OH）D 水平較低，且與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有密切關(guān)系，老年糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層比健康人明顯增厚。所以25（OH）D 可作為評(píng)估老年糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化狀況的輔助指標(biāo)。

因此，25（OH）D 水平與老年糖尿病頸動(dòng)脈厚度有著密切的相關(guān)，其可抑制機(jī)體脂肪細(xì)胞儲(chǔ)脂能力，從而達(dá)到緩解血管腔狹窄和減少斑塊的作用，對(duì)機(jī)體頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度有著明顯影響[15]。

3 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者腦梗死相關(guān)性研究

腦梗死指腦組織缺血缺氧，致腦組織受損，是常見腦血管疾病。當(dāng)老年糖尿病腦梗死后可引起血管及周圍神經(jīng)等慢性合并癥，其中作為大血管并發(fā)癥是患者致殘致死的重要病因。有研究顯示，糖尿病腦梗死患者存在維生素D缺乏，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致炎性因子分泌過多，免疫功能過度活化和神經(jīng)功能受損，進(jìn)而增加腦部組織損傷程度。因此，與非高血糖患者對(duì)比，此類患者梗塞灶擴(kuò)大，腦水腫加重，預(yù)后不佳[16]。

有證據(jù)顯示維生素D 與腦梗死發(fā)病發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切，當(dāng)長期維持維生素D 低水平時(shí)，其可增加腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率[17]。其作用機(jī)制可能有：（1）低水平維生素D 水平使血管內(nèi)皮功能障礙，巨噬細(xì)胞增加，促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)炎性因子分泌。（2）低水平維生素D 水平會(huì)影響炎性因子分泌，如經(jīng)典炎性因子IL-6、TNF-α ，影響控制腦梗死的發(fā)生發(fā)展功能。另外，血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，抗氧化能力降低，使腦細(xì)胞內(nèi)蛋白受到氧化損傷。（3）低水平維生素D 會(huì)使體內(nèi)纖溶酶原激活物分泌激活增加，從而血管負(fù)荷增加，血栓負(fù)擔(dān)加重。（4）低水平維生素D 水平使敏感性Ca2+通道和胰島素樣生長因子1 相關(guān)通路失調(diào)。減低神經(jīng)元活性恢復(fù)時(shí)間。陳曉雷等[18]認(rèn)為糖尿病患者常伴有維生素D 缺乏癥，腦梗死是糖尿病腦血管類型主要類型。其通過糖尿病合并腦梗死患者的25（OH）D 表達(dá)水平，進(jìn)行不同分組，可得到糖尿病患者腦梗死患病率隨血清25（OH）D水平升高而下降，其考慮血清25（OH）D 除了具有鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，還具有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，從而發(fā)揮其生物學(xué)功能。其作用機(jī)制在于抑制COX-2 與前列腺素通道，上調(diào)血栓調(diào)節(jié)素，抑制凝血因子活性，從而抑制血栓及動(dòng)脈硬化調(diào)節(jié)作用。

4 血清25-羥維生素D 水平與老年糖尿病患者腎病相關(guān)性研究

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN) 是糖尿病患者常見微血管并發(fā)癥之一，屬于常見的慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致腎小球血管損傷。其發(fā)病機(jī)制與炎性反應(yīng)、氧化功能及糖代謝功能異常等有關(guān)，其發(fā)展受限于血管內(nèi)皮損傷[19]。早期癥狀為尿液蛋白排泄率增加，后期逐漸發(fā)生成白蛋白尿和肌酐增加，甚至發(fā)生腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生命。臨床研究表明，DN 體內(nèi)維生素D 表達(dá)水平降低，提示DN 與維生素D 異常表達(dá)有關(guān)。

研究表明，維生素D 除了上述功能以外，還具有腎臟保護(hù)及降低尿蛋白水平的功能。因此，如及時(shí)補(bǔ)充維生素D 及其活性物可減輕蛋白尿，可改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少腎臟纖維化發(fā)生情況，從而延緩DN 進(jìn)展。有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，其中作為維生素D 的活性形式血清25 (OH) D 可減少細(xì)胞內(nèi)腎素mRNA 水平，從而減少腎素合成。另外可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的功能。楊志宏等[20]通過24 h 尿蛋白排泄率將病例分為對(duì)照組，單純糖尿病組（SD 組），早期糖尿病腎病組（EDN 組），分別通過全自動(dòng)生化分析儀檢測相關(guān)生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)SD 組和EDN 組血清25（OH）D 含量降低，且，EDN 組與SD 組相比25（OH）D 含量更低，說明25（OH）D 水平能用于DN 早期診斷和病情判斷。陳丹等[21]通過198 例糖尿病患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行相關(guān)生化指標(biāo)測定，發(fā)現(xiàn)DN 患者25（OH）D 明顯缺乏，且25（OH）D 為獨(dú)立相關(guān)因子，一定程度上影響了DN 發(fā)生發(fā)展。

5 小結(jié)

老年糖尿病是一類老年常見代謝性疾病之一，世衛(wèi)組織預(yù)計(jì)，未來10年由于糖尿病并發(fā)癥死亡人數(shù)將增加50%，主要并發(fā)癥為大血管和微血管損傷，給患者和家屬帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[22]。研究顯示，維生素D 缺乏在糖尿病患者中常見，因此糖尿病血管疾病存在和維生素D 缺乏存在密切聯(lián)系。從上述論述中可以看出維生素D 除能提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和分泌等，還可以降低炎性分泌、免疫功能調(diào)節(jié)等功能。

其中25（OH）D 作為主要形式是其代謝主要產(chǎn)物，是血清含量表達(dá)中能有效反應(yīng)機(jī)體維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)，具有濃度高，代謝慢等特點(diǎn)，25（OH）D 是臨床中檢測維生素D 水平代謝的重要方法。因此血清25（OH）D 表達(dá)水平能反應(yīng)機(jī)體內(nèi)維生素D 的水平。

基于此，臨床中應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血清25（OH）D 的含量，提高機(jī)體維生素D 含量，從而緩解乃至治療老年糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。但本篇論述僅對(duì)臨床實(shí)踐進(jìn)行總結(jié)分析，但未對(duì)基礎(chǔ)機(jī)制機(jī)理進(jìn)行總結(jié)分析，因此應(yīng)進(jìn)行大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)，可為下一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提供新視角、新思路