潘 璐， 趙 華， 牛 剛， 方 皓

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/華西護(hù)理學(xué)院， 四川 成都 610041 2.四川省腫瘤醫(yī)院研究所， 四川 成都 610041)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)好發(fā)于中年女性，是造成我國(guó)人口勞動(dòng)力下降甚至喪失的主要致病因素[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)屬于抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但30～40%的RA患者服用MTX后出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，直接影響治療效果[2]。有研究提出[3]，對(duì)于MTX治療不佳的活動(dòng)期RA患者采用來(lái)氟米特聯(lián)合腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑治療效果較佳，伐利木單抗屬于新TNF-α抑制劑，為研究伐利木單抗聯(lián)合來(lái)氟米特在MTX治療效果不佳的活動(dòng)性RA患者中的治療效果，我院開(kāi)展如下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:將醫(yī)院2016年12月至2018年12月收治的70例MTX治療效果不佳的活動(dòng)性RA患者納為研究對(duì)象，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法，用隨機(jī)數(shù)字表法將其均分為觀(guān)察組與對(duì)照組，其中觀(guān)察組男12例，女23例，年齡36～77歲，平均年齡(56.67±6.58)歲，RA病史3～10年，平均(6.11±1.27)年；對(duì)照組男10例，女25例，年齡35～79歲，平均年齡(58.13±7.34)歲，RA病史3～10年，平均(6.57±1.34)年，兩組一般資料無(wú)顯著性差異(P>0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情且同意。納入標(biāo)準(zhǔn):患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，且疾病處于活動(dòng)期；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目≥4個(gè)，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目≥6個(gè)，晨僵時(shí)間≥45min；既往接受MTX治療三個(gè)月以上，但病情未見(jiàn)明顯改善；患者參與研究前一個(gè)月內(nèi)未接受任何影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):排除合并感染者、惡性腫瘤者，既往活動(dòng)性肺結(jié)核史者、內(nèi)分泌疾病者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法:對(duì)照組患者服用來(lái)氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH01032005)，20mg/次，1次/d，觀(guān)察組在以上基礎(chǔ)上皮下注射戈利木單抗(Centocor Ortho Biotech Inc生產(chǎn))，50mg/次，2次/周，連續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)估兩組療效。

1.3觀(guān)察指標(biāo):①統(tǒng)計(jì)患者治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目及壓痛數(shù)目。②分別記錄治療前后患者疼痛VAS評(píng)分與醫(yī)生對(duì)患者疾病情況的視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(visual analog scale,VAS)，VAS評(píng)分范圍0～10分，得分與患者疼痛程度呈正比。③分別于治療前后取患者空腹靜脈血5mL，檢測(cè)血沉(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein,CRP)、類(lèi)風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)水平。④分別于治療前后，取患者空腹靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血清白介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，采用單克隆免疫比濁法測(cè)定血漿纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products,FDP)及D-二聚體((D-dimer,DD)水平。⑤統(tǒng)計(jì)兩組治療效果:參照ACR制定的活動(dòng)性RA療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)兩組治療效果進(jìn)行評(píng)估，分為ACR20、ACR50與ACR70，其中ACR20為壓痛關(guān)節(jié)數(shù)改善≥20%，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目改善≥20%，患者疼痛評(píng)估、疾病活動(dòng)性總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)、ESR、CRP或RF急性反應(yīng)物5項(xiàng)中有3項(xiàng)改善超過(guò)20%；ACR50是指以上指標(biāo)改善率超過(guò)50%；ACR70指以上指標(biāo)改善率超過(guò)70%。⑥統(tǒng)計(jì)兩組用藥不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況比較:治療后，兩組晨僵時(shí)間均顯著縮短，關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目均顯著下降(P<0.05)，且觀(guān)察組治療后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目均顯著短于(少于)對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后晨僵時(shí)間關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況比較

2.2兩組治療前后患者及醫(yī)生VAS評(píng)分比較:治療后，兩組患者及醫(yī)生VAS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀(guān)察組治療后患者及醫(yī)生VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后患者及醫(yī)生VAS評(píng)分比較分)

2.3兩組治療前后ESR、CRP及RF水平比較:治療后，兩組ESR、CRP及RF水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀(guān)察組患者治療后ESR、CRP及RF水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組治療前后血清相關(guān)物質(zhì)水平比較:治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀(guān)察組治療后血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5兩組治療效果比較:觀(guān)察組ARC50及ARC70占比明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.6兩組不良反應(yīng)比較:兩組藥物不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表3 兩組治療前后ESR CRP及RF水平比較

表4 兩組治療前后血清相關(guān)物質(zhì)水平比較

表5 兩組治療效果比較n(%)

表6 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

RA是一種慢性全身性自身免疫性炎癥，以對(duì)稱(chēng)性、多滑膜關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，疾病好發(fā)于手、足、腕等小關(guān)節(jié)，隨著病情發(fā)展最終將造成關(guān)節(jié)畸形并喪失功能[6]。藥物干預(yù)是治療RA的主要方式之一，而MTX屬于抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但MTX用藥后效果不佳者急需新的代替性藥物方案。我院將MXT治療效果不佳的70例活動(dòng)性RA者納為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為來(lái)氟米特及伐利木單抗聯(lián)合來(lái)氟米特治療，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可有效緩解患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況，降低疾病疼痛感，提高治療效果，且藥物不良反應(yīng)較低。

來(lái)氟米特是一種新型異惡唑類(lèi)免疫抑制劑，口服后在腸壁與肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物質(zhì)A771726，該活性物質(zhì)能抑制二氫乳清酸脫氫酶與絡(luò)氨酸激酶活性，減少嘧啶生產(chǎn)，進(jìn)而阻礙DNA合成，抑制活化淋巴細(xì)胞的增殖，此外，雷夫米特還可減少外周單核細(xì)胞聚集，抑制TNF-κβ依賴(lài)相關(guān)基因的表達(dá)，并對(duì)炎癥前組織溶解酶產(chǎn)生的IL-1β表達(dá)產(chǎn)生抑制作用[7]。本文對(duì)照組MTX療效不佳者僅服用來(lái)氟米特，結(jié)果提示，患者治療后晨僵時(shí)間明顯縮短，關(guān)節(jié)腫脹壓痛情況也明顯好轉(zhuǎn)，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，提示來(lái)氟米特在RA中的應(yīng)用價(jià)值，與楊茹等[8]研究結(jié)果一致。

隨著臨床研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)RA發(fā)病過(guò)程中，伴隨著多種炎癥細(xì)胞因子的活化，其中TNF-α可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮黏附，還可增加滑膜與內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)釋放，促進(jìn)TNF-α、IL-8等物質(zhì)等生成，進(jìn)一步加重組織損傷，參與了疾病進(jìn)展的整個(gè)過(guò)程[9]。而TNF-α抑制劑能有效緩解RA病情，減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞，伐利木單抗是新型人抗TNF單克隆抗體，能以跨膜活性與可溶性形式與TNF-α結(jié)合，降低其生物活性，進(jìn)而控制疾病進(jìn)展[10]。本文觀(guān)察組采用伐利木單抗聯(lián)合來(lái)氟米特治療后，其晨僵時(shí)間明顯縮短，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，且各指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組。

TNF-α、IL-1在促進(jìn)RA發(fā)病及病情發(fā)展中其中至關(guān)重要的作用，本文研究發(fā)現(xiàn)是，經(jīng)伐利木單抗治療后，患者血清TNF-α及IL-1β水平明顯降低，提示抗TNF-α可有效抑制TNF-α生物活性，減輕疾病壓力，提高治療效果。而FDP是纖維蛋白被降解的產(chǎn)物的總稱(chēng)，作為纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志分子，血清FDP水平升高反映了患者機(jī)體纖溶功能亢進(jìn)，而DD是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的特征性產(chǎn)物，其血清含量增高代表了機(jī)體內(nèi)存在纖維蛋白血栓及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。本文觀(guān)察組經(jīng)治療后，以上物質(zhì)水平均明顯降低，提示RA患者機(jī)體纖溶亢進(jìn)情況減輕，RA病情得以緩解。

綜上所述，伐利木單抗聯(lián)合來(lái)氟米特在MTX治療效果不佳的活動(dòng)性RA患者中具有良好的治療效果，能有效緩解患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹壓痛等臨床癥狀，降低其ESR、CRP、RF及血清相關(guān)炎癥物質(zhì)水平，提高治療效果，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。