陳晶晶 張振凌 曹淼淼 張穎 楊佳寧

中圖分類號R284.1

文獻標(biāo)志碼A

文章編號 1001-0408（2020）02-0173-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.02.09

摘要 目的：建立百藥煎的高效液相色譜（ HPLC）指紋圖譜，同時測定其中5種成分的含量及優(yōu)選百藥煎的原料酒糟。方法：采用HPLC法，色譜柱為Waters Symmetry ShieldTM RP18，流動相為乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液（梯度洗脫），流速為0.8 mL/min，檢測波長為280 nm，柱溫為30℃，進樣量為5μL。以沒食子酸為參照，繪制14批百藥煎樣品的HPLC指紋圖譜;采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》（2012版）進行相似度評價，確定共有峰;采用SPSS 20.0軟件進行聚類分析。結(jié)果：14批百藥煎樣品共有11個共有峰，相似度為0.424-0.998，其中A1-A5相似度<0.850;B1-B9樣品中為共指認出5個成分，分別為沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖、2，4，6一三一O一沒食子酰-a-D-葡萄糖。聚類分析結(jié)果顯示，14批樣品可聚為3類，A1-A5聚為一類，B1、B6聚為一類，B2-B5、B7-B9聚為一類。上述5種成分的質(zhì)量濃度線性范圍分別為29.96-599.2μg/mL（r=0.999 6）、0.832-416 μg/mL（r=0.999 6）、0.102-51 μg/mL（r=0.999 8）、0.286 4-143.2 μg/mL（r=0.999 8）、0.286 4-143.2 μg/mL（ r=0.999 8）;定量限分別為0.060、0.104、0.017、0.029、0.057 μg/mL，檢測限分別為0.018、0.031、0.005、0.009、0.017μg/mL;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、耐用性試驗的RSD均小于3qo;加樣回收率分別為97.16% -101.88 qo（ RSD= 1.60%，n=6）、96.98% -99.24%（RSD= 0.85%，n=6）、97.70% -101.64%（RSD= 1.54%，n=6）、97.77% -103.08%（ RSD=1.82%，n=6）、98.16% - 101.88%（ RSD= 1.24%，n=6）。結(jié)論：本研究所建HPLC指紋圖譜和聚類分析可用于評價百藥煎的質(zhì)量;所建含量測定方法操作簡便，可用于同時測定百藥煎中5種成分的含量;稻殼類酒糟不適用于發(fā)酵百藥煎。

關(guān)鍵詞 百藥煎;指紋圖譜;高效液相色譜法;含量測定;酒糟;聚類分析

百藥煎為五倍子、酒糟、茶葉經(jīng)發(fā)酵加工而成飲片[1]，始載于《太平惠民和劑局方》[2]，具有潤肺化痰、生津止渴的功效，臨床多用于久咳痰多、咽痛、便血、久痢脫肛、口瘡、牙疳、癰腫瘡瘍等的治療[3-4]。歷代古籍《本草綱目》[5]中記載“五倍子1斤，真茶1兩，酵糟4兩”;《本經(jīng)逢原》[6]記載“五倍末1斤，桔梗、甘草、真茶各1兩，酵糟2兩”;由此可見，百藥煎為五倍子、酒糟及其他輔料制成的發(fā)酵品。目前，僅有《浙江省中藥炮制規(guī)范》[7]和《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》[1]中記載百藥煎處方為“五倍子、茶葉、酒糟”。酒糟不僅是百藥煎的處方組成之一，同時也可為百藥煎發(fā)酵提供碳源、能量以及發(fā)酵菌種;五倍子主要含有鞣質(zhì)類成分，其在腸道內(nèi)易與食物中的蛋白質(zhì)結(jié)合形成不溶于水的沉淀物，從而刺激胃腸黏膜，引起食欲不振等不良反應(yīng)[8]，但在百藥煎的發(fā)酵過程中，該成分可水解為沒食子酸，進而可減弱其收斂作用，減少胃腸黏膜刺激性及食欲不振等不良反應(yīng)的發(fā)生[9-11]。目前，關(guān)于百藥煎的發(fā)酵工藝研究多以單一成分沒食子酸為評價指標(biāo)[12-14]，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)也僅有《浙江省中藥炮制規(guī)范》[6]中規(guī)定了百藥煎中沒食子酸不得少于35.0%，這并不能全面評價百藥煎的質(zhì)量，且也尚未見不同酒糟種類對百藥煎發(fā)酵過程及其成品質(zhì)量影響的報道。中藥指紋圖譜能夠較為全面地反映中藥所含化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進而反映其質(zhì)量[15-17]?；诖?，本研究建立了百藥煎的高效液相色譜（HPIC）指紋圖譜，并測定了其中沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子酰- β-D-葡萄糖的含量，同時結(jié)合聚類分析比較了不同酒糟發(fā)酵后百藥煎的質(zhì)量差異，旨在為控制百藥煎的質(zhì)量及優(yōu)化其炮制工藝提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1525-2489型HPLC儀，包括二元泵、二極管陣列檢測器（美國Waters公司）;HWS-250型恒溫恒濕培養(yǎng)箱（天津市萊玻特瑞儀器設(shè)備有限公司）;BT25S型十萬分之一電子分析天平、BS2IOS型萬分之一電子分析天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司];FW-200型高速萬能粉碎機（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）;KQ-500DV型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

沒食子酸對照品（批號：PS08121401，純度：98.5%）、沒食子酸甲酯對照品（批號：PS161028-01，純度：98%）、（一）一表沒食子兒茶素對照品（批號：PS000167，純度：98.5%）均購自成都普思生物科技股份有限公司，2，4，6---O-沒食子酰-a-D-葡萄糖對照品（批號：20150824-1，純度：98%）、2，4，6一三-O-沒食子酰-β-D -葡萄糖對照品（批號：20150824-2.純度：98%）均由河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院自制;甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，水為雙蒸水。

1.3 飲片及藥材

百藥煎（浙江桐君堂中藥飲片有限公司，編號：Sl，批號：160618;四川輔正藥業(yè)有限責(zé)任公司，編號：S2，批號：160801;四川得恩德藥業(yè)有限公司，編號：S3，批號：160822）;五倍子藥材（批號：160429）購自安徽石田中藥飲片有限公司，經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院張振凌教授鑒定為漆樹科植物鹽膚木（Rhus chinensis Mill）等葉上的蟲癭，由五倍子蚜（Melaphis chinensis Baker）寄生而形成;茶葉（綠茶，信陽吳記夢之綠茶葉有限公司，批號：20160810）;酒糟（編號：A1～A5，雅安迅康藥業(yè)有限公司;編號：B1～B9，北京華邈藥業(yè)有限公司）。取干燥酒糟約100 g，分離酒糟中各谷物，稱定質(zhì)量，計算其質(zhì)量分數(shù)，詳見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品的制備

按《浙江省中藥炮制規(guī)范》[6]項下百藥煎的炮制方法制備百藥煎樣品：取五倍子、茶葉、酒糟[100：6.2：25，m/m/m]。茶葉不粉碎，加15倍量水煎煮20 min，煎煮3次，濾過，合并濾液，濃縮;將五倍子粉末與酒糟混勻后，加入上述濃縮后的茶葉汁，制成含水量為45%的軟材，置于35℃、相對濕度85%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中發(fā)酵5d，取出，切塊，60℃烘干，即得。

2.2 百藥煎的HPLC指紋圖譜建立

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Waters Symmetry ShieldT TMRP18（ 250 mmx4.6 mm，5μm）;流動相：乙腈（A）一0.1%三氟乙酸水溶液（B），梯度洗脫（0～40 min，IO%A→16%A;40～41 min， 16%A→18%A;41～55 min，18%A→ 19%A;55～75 min， 19% A→24% A; 75～90 min， 24% A→IO%A）;流速：0.8 mL/min;檢測波長：280 nm;柱溫：30℃;進樣量：5 μL。

2.2.2 供試品溶液的制備精密稱取“2.1”項下制備的百藥煎樣品（編號同對應(yīng)的酒糟編號A1～A5、B1～B9，過四號篩）0.2 g，置于100 mL錐形瓶中，加甲醇50 mL，靜置2h，超聲（功率：300W，頻率：60 kHz）提取40 min，放冷，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3 混合對照品溶液的制備分別取沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子酰- β-D-葡萄糖對照品各適量，精密稱定，加甲醇溶解，制得含上述5種成分質(zhì)量濃度分別為599.2、416.O、51.0、143.2、143.2 mg/L的混合對照品溶液。

2.2.4 精密度試驗取“2.2.2”項下供試品溶液（編號：Bl）適量，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，以沒食子酸峰的保留時間和峰面積為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果，11個共有峰相對峰面積的RSD均小于3.73%（n=6），相對保留時間的RSD均小于0.28%（n=6），表明該方法精密度良好。

2.2.5 穩(wěn)定性試驗取“2.2.2”項下供試品溶液（編號：Bl）適量，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以沒食子酸峰的保留時間和峰面積為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果，11個共有峰相對峰面積的RSD均小于3.92%（n=6），相對保留時間的RSD均小于0.23%（n=6），表明供試品溶液于室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.6 重復(fù)性試驗取百藥煎樣品（編號：B1）適量，共6份，按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以沒食子酸峰的保留時間和峰面積為參照，記錄各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結(jié)果，11個共有峰相對峰面積的RSD均小于3.80%（n=6），相對保留時間的RSD均小于0.15%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.2.7 HPLC指紋圖譜的生成取五倍子藥材及17批百藥煎樣品（A1～A5、B1～B9、S1～S3）各適量，按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》（2012版）對樣品指紋圖譜進行分析。由于百藥煎市售樣品S1～S3圖譜提取吸收信號較強、峰形明顯、穩(wěn)定性較好，故以其共有峰生成標(biāo)準(zhǔn)圖譜，并作為參照圖譜（S參）進行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各批樣品色譜峰之間存在一定差異，樣品AI～A5與五倍子藥材圖譜（S五倍子）較為相似，樣品B1～B9與S參差異較小，推測樣品A1～A5可能未成功發(fā)酵為百藥煎，詳見圖1。

2.2.8 相似度評價采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》（2012版），以S參為對照，進行整體相似度評價，結(jié)果見表2。由表2可見，14批樣品（A1～A5、B1～B9）與S參的相似度分別為0.424、0.478、0.458、0.469、0.362、0.995、0.993、0.993、0.992、0.994、0.998、0.994、0.991、0.983;樣品間相似度差異較大，樣品A1～A5相似度<0.850，提示A1～A5樣品可能未發(fā)酵成功。進一步以S。倍子為對照，對樣品A1～A5進行相似度評價，結(jié)果樣品A1～A5與S五倍子的相似度分別為0.686、0.776、0.915、0.873、0.877，提示樣品A1～A5未發(fā)酵成功，故稻殼類酒糟不適用于發(fā)酵百藥煎。

2.2.9 共有峰的指認由于A1～A5樣品未發(fā)酵成功，故僅對樣品BI～B9進行共有峰指認。結(jié)果，樣品B1～B9共有11個共有峰，通過與混合對照品溶液的HPLC圖譜對比，共指認出5個成分，分別為1號峰（沒食子酸）、2號峰[（一）-表沒食子兒茶素]、3號峰（沒食子酸甲酯）、7號峰（2，4，6一三-O-沒食子酰- β-D-葡萄糖）、9號峰（2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖），詳見圖2。由圖2可知，1號峰（沒食子酸峰）在圖譜中所占的比例較大，與相鄰色譜峰的分離度良好，符合參考峰要求，因此以其為參照峰。以1號峰保留時間和峰面積為參照，計算其他峰的相對保留時間和相對峰面積，結(jié)果詳見表3、表4。

2.3 14批百藥煎樣品的聚類分析

以各共有峰的峰面積為原始數(shù)據(jù)（由于樣品A1～A5在共有峰的出峰時間下未檢測到峰面積，故以0為原始數(shù)據(jù)），采用SPSS 20.0軟件，以組間平均數(shù)聯(lián)結(jié)法，夾角余弦為樣品相似度的距離公式對14批樣品（A1～A5，B1～B9）進行聚類分析，詳見圖3。由圖3可知，14批樣品可聚為3類，A1～A5聚為一類;B1、B6聚為一類;B2～B5、B7～B9聚為一類。

2.4 百藥煎中5種有效成分的含量測定

2.4.1 色譜條件同“2.2.1”項下色譜條件。

2.4.2 溶液的制備按“2.2.2”項下方法制備供試品溶液，即得;按“2.2.3”項下方法制備混合對照品溶液，即得;以甲醇為陰性對照溶液。

2.4.3 系統(tǒng)適用性試驗取“2.4.2”項下混合對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各適量，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜，詳見圖4。由圖4可知，5種成分峰的分離度均大于1.5，理論板數(shù)均大于10 000，陰性對照對測定無干擾。

2.4.4 線性關(guān)系考察取“2.4.2”項下混合對照品溶液1 mL，分別置于1、2、5、10 mL量瓶中加甲醇稀釋至刻度，搖勻;另精密量取稀釋10倍的混合對照品溶液1mL，分別置于2、5、10、25、50 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，得系列線性工作溶液。分別精密吸取上述線性工作溶液各20 μL，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以各待測成分質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進行線性回歸，結(jié)果見表5。

2.4.5 定量限與檢測限考察分別精密吸取“2.4.2”項下混合對照品溶液適量，加甲醇倍比稀釋，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，以信噪比10：1、3：1分別計算定量限、檢測限。結(jié)果，沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子酰- β-D-葡萄糖的定量限分別為0.060、0.104、0.017、0.029、0.057 μg/mL，檢測限分別為0.018、0.031、0.005、0.009、0.017 μg/mL。2.4.6精密度試驗取“2.4.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.4.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子?！?D一葡萄糖峰面積的RSD分別為1.07%、0.82%、0.34%、1.24%、1.69%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗取“2.4.2”項下供試品溶液（編號：Bl）適量，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24 h時按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子酰- β-D-葡萄糖峰面積的RSD分別為1.50%、0.57%、1.07%、1.97%、1.68%（n=6），表明供試品溶液于室溫下放置24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.8 重復(fù)性試驗取百藥煎樣品（編號：B1）適量，共6份，按“2.4.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計算樣品中5種成分的含量。結(jié)果，沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子酰-β一D一葡萄糖的平均含量分別為40.75%、23.21%、0.61%、1.75%、2.76%，RSD分另0為1.22%、0.06%、1.73%、1.35%、0.92%（n=6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.4.9 加樣回收率試驗取百藥煎樣品（編號：B1）共6份，每份約0.1 g，精密稱定，分別加入一定量的沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6-三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6-三-O-沒食子酰—β-D一葡萄糖對照品，按“2.4.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結(jié)果見表6。

2.4.10 耐用性試驗取百藥煎樣品（編號：B1）適量，按“2.4.2”項下方法制備供試品溶液，再參照“2.4.1”項下色譜條件，以不同流動相（B）濃度（0.08%、0.1%、0.12%）、不同流速（0.7、0.8、0.9 mL/min）、不同柱溫（25、30、35℃）進樣測定，記錄峰面積并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計算樣品中5種成分的含量。結(jié)果，含量RSD均小于3%（n=3），表明該方法能夠滿足試驗要求，耐用性良好。

2.4.11 樣品含量測定取14批百藥煎樣品各適量，按“2.4.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計算樣品中5種成分的含量，平行操作3次，取平均值，結(jié)果見表7。

3 討論

本研究通過對14批酒糟發(fā)酵后得到的百藥煎樣品分別與S參、S五倍子圖譜進行對比后發(fā)現(xiàn)，樣品A1～A5與百藥煎參照圖譜的相似度均小于0.48，而與五倍子藥材圖譜相似，相似度均大于0.68;樣品B1～B9與百藥煎參照圖譜相似，相似度均大于0.98。這提示A1～A5批樣品未發(fā)酵成功，B1～B9批樣品成功發(fā)酵為百藥煎。

《浙江省中藥炮制規(guī)范》中規(guī)定，百藥煎中沒食子酸不得少于35.O%[7]。本研究14批樣品中A1～A5沒食子酸的含量為4.89%～6.29%，不符合上述規(guī)定;BI～B9沒食子酸的含量為35.11%～48.27%，符合規(guī)定。編號為BI～B9的9批酒糟包括5批高梁類（B1～B3、B8～B9）和4批高粱及玉米等混合類（B4～B7）。其中，5批高粱類酒糟發(fā)酵后得到的百藥煎中沒食子酸、（一）一表沒食子兒茶素、沒食子酸甲酯、2，4，6一三-O-沒食子酰-a-D-葡萄糖、2，4，6一三-O-沒食子?！?D一葡萄糖含量分別為39.47%～45.22%、23.21%～40.35%、0.05%～0.60%、1.75%～8.25%、2.77%～10.64%，4批高粱及玉米等混合類酒糟發(fā)酵后所得百藥煎樣品的含量分別為35.11%～48.27%、15.73%～31.14%、0.04%～0.53%、1.83%～6.69%、2.22%～9.49%，各批樣品間含量存在較大差異，可能與各批酒糟中所含菌種的種類、發(fā)酵過程中菌種復(fù)蘇的數(shù)量以及環(huán)境的濕度不均勻有關(guān)[9-11]。

綜上所述，本研究所建HPLC指紋圖譜和聚類分析可用于評價百藥煎的質(zhì)量;所建HPLC含量測定方法操作簡便，可用于同時測定百藥煎中5種成分的含量。

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（收稿日期：2019-07-01修回日期：2019-11-02）

（編輯：陳宏）

△基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（No.2018YFC1707200）;公益性行業(yè)科研專項項目（No.201507004-03）;河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生科研創(chuàng)新基金項目（ No.YJS2018814）

*碩士研究生。研究方向：中藥飲片及新藥研究。E-mail：401327039@qq.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中藥飲片及新藥研究。電話：0371-65680970。E-mail： zhangz16758@163.com