余梟，高文哲，孫吉春，聶晚頻，李志強(qiáng)，朱紅偉，劉云飛

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 肝膽胰外科Ⅱ，湖南 長沙，410013)

臨床上10%～20%的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)患者會發(fā)展成為壞死性胰腺炎(necrotizing pancreatitis，NP)，這其中又有約30%的患者發(fā)生壞死部位的感染，即罹患感染壞死性胰腺炎(infected necrotizing pancreatitis，INP)或稱感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)[1]。這些患者往往會出現(xiàn)膿毒癥和/或多器官功能衰竭等嚴(yán)重的全身并發(fā)癥，病死率亦達(dá)到20%～30%[2]。在2010年前，開放性的廣泛壞死清除術(shù)及術(shù)后灌洗都被認(rèn)為是針對INP患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段；2010年來自荷蘭的研究團(tuán)隊發(fā)表著名的“PANTER研究”[3]以后，越來越多的臨床醫(yī)生開始考慮使用微創(chuàng)的外科治療方法來應(yīng)對這一棘手的疾病，包括經(jīng)皮置管引流、腹腔鏡下的壞死切除術(shù)、內(nèi)鏡下的壞死清除術(shù)、視頻輔助下的腹膜后壞死清除術(shù)及微創(chuàng)腹膜后胰腺壞死切除術(shù)(MARPN)等[4]。這些技術(shù)有效減少了患者術(shù)后出現(xiàn)全身并發(fā)癥及新發(fā)器官衰竭的風(fēng)險。PANTER研究另一個重要的指導(dǎo)意義在于其首次提出了INP的“逐級治療(step-up therapy)”方案，即根據(jù)患者的病情情況，逐級使用抗生素、經(jīng)皮置管引流及微創(chuàng)壞死清除術(shù)的階梯式療法；同時在逐級治療無效或基于審慎臨床判斷的情況下使用開放性壞死切除術(shù)。

逐級治療方案與以傳統(tǒng)開放手術(shù)為核心的傳統(tǒng)治療方案相比，在治療目的上有極大的不同，逐級治療方案以控制感染源為核心，而開放性手術(shù)以全面清除感染壞死組織為核心[4]。從PANTER團(tuán)隊于2010和2019年發(fā)表的研究成果來看，接受逐級治療比接受開放手術(shù)的患者，在短期和長期的臨床結(jié)局上都有明顯改善[3-4]。基于這一研究結(jié)果，越來越多的臨床工作者開始采納逐級治療方案，同時也有許多學(xué)者開始考慮臨床可選的多種治療方案的效果、使用時機(jī)和搭配方式，以期對逐級治療方案進(jìn)行改良。本文旨在回顧INP逐級療法在過去10年的研究進(jìn)展與爭議熱點，總結(jié)和探討其治療選擇，同時展望INP治療的發(fā)展趨勢。

1 外科微創(chuàng)逐級療法治療INP的研究進(jìn)展

1.1 INP的微生物流行病學(xué)及抗生素治療

INP的治療需要多學(xué)科團(tuán)隊的參與[5]，而抗生素治療目前仍是INP患者多學(xué)科治療的基礎(chǔ)。有國外觀點指出，在外科微創(chuàng)逐級療法實現(xiàn)感染源控制后5～7 d內(nèi)，針對INP患者的抗生素治療都不應(yīng)停止；在抗生素治療終止后也要嚴(yán)密觀察患者是否出現(xiàn)膿毒癥征象[6]。因此外科醫(yī)生亦有必要了解INP患者感染的病原微生物譜及抗生素使用的基本原則。

大量研究證實：INP中的主要病原微生物為腸道菌群，包括埃希菌屬(20%)、腸桿菌屬(10%)、革蘭氏陽性菌中的糞腸球菌(25%)、屎腸球菌(20%)及厭氧菌(12.5%)[7]。需要強(qiáng)調(diào)的是，長期的廣譜抗生素使用史與胰腺感染壞死中檢出多重耐藥菌顯著相關(guān)，也與INP患者治療前出現(xiàn)真菌感染的可能性增高相關(guān)(主要是念珠菌)；經(jīng)過臨床抗生素治療的患者亦有20%～30%出現(xiàn)新發(fā)真菌感染[8]。

目前尚無臨床證據(jù)顯示某種抗生素或抗生素聯(lián)合用藥方案能夠更加有效、安全地控制INP患者的感染。針對INP患者選用抗生素時，WOLBRINK等[2]提出如下幾點原則：(1)如果沒有從壞死胰腺組織中培養(yǎng)出微生物，則經(jīng)驗性使用覆蓋常見腸道細(xì)菌的抗生素；(2)如果獲得培養(yǎng)結(jié)果，所選抗生素的抗菌譜應(yīng)當(dāng)覆蓋全部可能出現(xiàn)的微生物，用藥劑量應(yīng)該根據(jù)其局部菌群的耐藥性決定；(3)選用的抗生素應(yīng)當(dāng)有能力在感染局部達(dá)到有效濃度，目前已經(jīng)證明哌拉西林、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和頭孢菌素在壞死胰腺組織中具有足夠的滲透性。WOLBRINK等[2]同時建議：在經(jīng)驗性用藥階段，應(yīng)根據(jù)醫(yī)院內(nèi)腹腔感染的常見情況選擇抗生素方案。

1.2 經(jīng)皮導(dǎo)管引流治療INP的研究進(jìn)展

經(jīng)過多年臨床實踐，經(jīng)皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage，PCD)已經(jīng)成為一項十分成熟的INP治療技術(shù)，對許多患者都具有確切的療效。2018年世界急診外科學(xué)會上提出：將PCD作為首選的微創(chuàng)外科INP治療方法，可以使25%～60%的患者感染得到有效控制[9]；失敗患者則往往由于胰腺壞死組織和胰周脂肪壞死組織不易液化，形成不均質(zhì)滲出堵塞引流管所致。內(nèi)鏡經(jīng)胃腸壁置入支架引流的方法不可用或不成功時，特別是對于壞死深入副結(jié)腸溝和/或骨盆時，PCD是INP逐級治療中的最優(yōu)選方案，其不但促進(jìn)這些區(qū)域的引流，還便于進(jìn)行床旁灌洗，或為后續(xù)的微創(chuàng)壞死清除術(shù)(如視頻輔助腹膜后清創(chuàng)術(shù)等)提供經(jīng)皮的竇道入口。

基于以壞死切除術(shù)為核心的傳統(tǒng)療法，胰腺外科醫(yī)生傾向于將一切有創(chuàng)侵入性操作推遲到發(fā)病4周后，一般來說此時包裹性壞死(walled off necrosis,WON)的形成及INP的診斷已經(jīng)明確，穿刺引流更容易進(jìn)行。但隨著逐級療法的普及，PCD被認(rèn)為是預(yù)防局部梗阻、膿毒癥及系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的重要步驟及減少患者接受更大創(chuàng)傷外科介入的第一道防線。因此目前針對INP患者PCD治療的最大爭議在于時機(jī)的選擇，尤其是對于發(fā)病后2～3周診斷INP的患者，這些患者往往處于全身SIRS、局部壞死液化積聚及WON形成的中間期[10]。VAN GRINSVEN等[11]進(jìn)行的一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，PCD介入的時機(jī)在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)生中間存在極大差別(中位值：發(fā)病后9～75 d)，單項研究內(nèi)的不同患者PCD介入時機(jī)也有顯著差別。但是在PCD介入時機(jī)不同的研究中，進(jìn)行壞死清除術(shù)的比例及出血、胰瘺等PCD并發(fā)癥發(fā)生的比例并無顯著差別。我國也有研究得出類似結(jié)論[12]：處于急性壞死液體積聚期與處于WON完全形成期的患者相比，行PCD的安全性和有效性無顯著性差異。

基于大量觀察性研究的結(jié)果，2019年美國胃腸病學(xué)會(AGA)指南建議，PCD的適應(yīng)證主要為：(1)AP發(fā)病早期(≤2周)出現(xiàn)感染性、有癥狀性的壞死物聚集者；(2)形成WON但位置較深、內(nèi)鏡治療無法觸及者；(3)形成WON但病情危重，無法耐受內(nèi)鏡或腹腔鏡壞死切除術(shù)干預(yù)者；(4)行內(nèi)鏡、腹腔鏡或開放性手術(shù)后對殘余感染性壞死需行補(bǔ)救療法者。在逐級療法中，PCD單獨使用，或與內(nèi)鏡引流聯(lián)合導(dǎo)管或支架置入術(shù)聯(lián)用，是有癥狀且已形成WON的INP患者最重要的治療方式。

1.3 微創(chuàng)壞死清除術(shù)治療INP的研究進(jìn)展

對于前述兩步無法控制病情進(jìn)展的INP患者，目前亦有多種微創(chuàng)手術(shù)是可行且有效的，包括但不限于視頻輔助下的腹膜后壞死清除術(shù)(videoscopic-assisted retroperitoneal debridement，VARD)和腹腔鏡壞死清除術(shù)等。所有微創(chuàng)外科介入的共同原則是控制感染源，減少壞死組織負(fù)擔(dān)，同時最大程度地減少干預(yù)措施本身對患者的炎性損害。臨床上手術(shù)方法的選擇取決于疾病情況、患者的生理狀況、多學(xué)科團(tuán)隊臨床經(jīng)驗和醫(yī)療條件。

VARD技術(shù)可采用多種視頻工具，如腎鏡、2D腹腔鏡、3D腹腔鏡等實行清創(chuàng)，亦可搭配術(shù)中超聲[13]。術(shù)者一般借助PCD留下的竇道，通過鈍性分離、氣囊擴(kuò)張顯露膿腔，然后使用操作鉗夾取、吸引器抽吸壞死組織及膿液并進(jìn)行灌洗，術(shù)后留置引流管。該技術(shù)適用于單純單或雙側(cè)腎周受累，或合并廣泛腹膜后區(qū)域播散型滲出患者，但對膿腔位置要求較為嚴(yán)格，無法有效地清除遠(yuǎn)離體表或深達(dá)腸系膜血管右側(cè)的壞死。建議在患者發(fā)病>4周、WON形成后采用VARD術(shù)式，可以減少操作過程中腹腔出血的并發(fā)癥。VARD的操作過程應(yīng)注意輕柔，以防止腹腔出血、胰瘺、腸瘺等術(shù)后并發(fā)癥，同時亦不強(qiáng)求一次性徹底清除壞死組織，特別是位于病灶邊緣的壞死組織，推薦通過術(shù)中松動、術(shù)后引流的方法進(jìn)行解決[14]。

對于INP的外科手術(shù)治療，腹腔鏡壞死清除術(shù)被認(rèn)為是一種應(yīng)用范圍廣泛、創(chuàng)傷小、安全性相對較高的外科手段，適合清除成熟的、與周圍正常組織界限清楚的壞死病變[15]。腹腔鏡的優(yōu)勢在于：(1)有多種成熟可選的手術(shù)入路，有效克服了PCD，VARD技術(shù)對適應(yīng)證的限制，對位置深在、PCD或內(nèi)鏡清創(chuàng)沒有合適入路的孤立病變優(yōu)勢明顯；(2)具有較廣闊的手術(shù)視野，便于術(shù)者對壞死組織進(jìn)行顯露、清除和對潛在出血點的及時控制，同時便于術(shù)后精準(zhǔn)放置引流管。但辯證來看，其主要局限在于患者對于氣腹的耐受程度，膿腫清除不全和繼發(fā)腹腔、腹膜后感染等[16]。因此對于腹腔鏡手術(shù)在INP患者中的使用，一方面應(yīng)該遵循逐級治療的大框架，遵循延期使用腹腔鏡手術(shù)的共識，爭取一次性清創(chuàng)成功；另一方面應(yīng)重視腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證，對于逐級治療的前幾級療法效果不佳的患者，選擇局限、單腔、液化好、有合適入路的病變采用腹腔鏡清創(chuàng)。

需要說明，傳統(tǒng)開放式壞死清除術(shù)在INP逐級治療時代仍有重要意義。GARG等[15]認(rèn)為在以下情況下INP患者仍有必要進(jìn)行開放手術(shù)，包括微創(chuàng)手術(shù)失敗、壞死范圍大的患者，出現(xiàn)胰腺炎并發(fā)癥(如腸穿孔)的患者，以及微創(chuàng)階梯治療中發(fā)生干預(yù)手段相關(guān)并發(fā)癥(如內(nèi)鏡或腹腔鏡導(dǎo)致的腸瘺、出血)的患者。在逐級治療時代，開放性壞死清除術(shù)的適應(yīng)證仍有待進(jìn)一步總結(jié)。

2 微創(chuàng)外科逐級治療與內(nèi)鏡逐級治療的爭議與討論

不斷發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)為INP的治療提供了許多新的有效手段，也形成了INP的內(nèi)鏡逐級治療方案：診斷方面，內(nèi)鏡超聲對評估膿腔范圍及與周圍解剖的關(guān)系具有優(yōu)勢；治療方面，腔壁貼合型覆膜金屬支架聯(lián)合雙J管引流及進(jìn)一步的內(nèi)鏡經(jīng)胃壞死清除術(shù)，也為INP患者提供了穩(wěn)定性優(yōu)良、療效確切的治療手段。2017—2018年，兩項對比內(nèi)鏡與微創(chuàng)外科逐級療法的單中心隨機(jī)對照試驗分別發(fā)表在著名雜志Lancet和Gastroenterology上[9，17]。VAN BRUNSCHOT等[9]報道發(fā)現(xiàn)：51例接受內(nèi)鏡逐級治療的患者與47例接受微創(chuàng)外科治療的患者相比，在主要并發(fā)癥發(fā)生率和病死率無明顯差異的情況下，患者術(shù)后胰瘺發(fā)生率和住院時間顯著下降。BANG等[17]則得出了更為激進(jìn)的結(jié)論：34例接受內(nèi)鏡逐級治療的患者與32例接受微創(chuàng)外科治療的患者相比，主要終點的發(fā)生率降低了28.8%(P=0.007)，腸瘺或者胰腺-皮膚瘺的發(fā)生率降低了28.1%(P=0.001)，每位患者發(fā)生主要并發(fā)癥的次數(shù)亦顯著下降，同時患者生活質(zhì)量提高、住院費用降低。

上述兩項研究結(jié)果是否能夠說明內(nèi)鏡逐級療法優(yōu)于外科微創(chuàng)逐級療法呢？針對這一爭議，許多研究者也發(fā)表了各自的觀點。有研究者認(rèn)為這兩項試驗的分組存在不公平性，因為兩項研究中都有部分接受內(nèi)鏡逐級療法失敗的患者需要轉(zhuǎn)為外科腹腔鏡或開腹壞死清除術(shù)[18]；還有研究者認(rèn)為，INP的內(nèi)鏡逐級治療應(yīng)該首先根據(jù)患者的病情和胰腺集合的形態(tài)特征確立標(biāo)準(zhǔn)化的臨床路徑，才能夠最終確認(rèn)其相比外科微創(chuàng)療法的優(yōu)勢和局限[19]；另外值得強(qiáng)調(diào)的是，內(nèi)鏡治療對于患者的選擇性和對于內(nèi)鏡醫(yī)生操作的要求均更高，僅適于緊鄰消化道(胃或十二指腸)的INP患者，而對于其他患者仍需采用外科微創(chuàng)逐級治療方案[20]。本文認(rèn)為，內(nèi)鏡逐級療法在INP中的確切地位，還需要更多類似PANTER研究的隨機(jī)、前瞻性的多中心研究；但是在符合內(nèi)鏡治療適應(yīng)證、具備內(nèi)鏡治療技術(shù)條件的情況下，患者可優(yōu)先選擇內(nèi)鏡逐級療法，同時聯(lián)用外科微創(chuàng)治療手段，并在行內(nèi)鏡治療前盡早由多學(xué)科團(tuán)隊評估外科手術(shù)干預(yù)的必要性，需要外科挽救治療的可能性，減少患者需要多次內(nèi)鏡或手術(shù)治療的風(fēng)險。

綜上所述，針對INP患者的逐級治療符合微創(chuàng)化、病源控制及多學(xué)科合作治療的原則，其安全性和有效性都得到了臨床實踐的驗證[21]。但是，INP的逐級療法仍處于發(fā)展階段，必須認(rèn)識到現(xiàn)有知識的不足。就機(jī)制層面而言，INP臨床病程的發(fā)展具有多變性，患者針對不同療法產(chǎn)生不同應(yīng)答的原因未明；就治療技術(shù)而言，PCD，VARD，腹腔鏡手術(shù)等外科逐級療法的干預(yù)時機(jī)、療程和操作方案，仍在不斷探索革新；在結(jié)果評價層面，針對逐級療法后患者中長期結(jié)果的評價，如功能恢復(fù)、社會活動恢復(fù)和生活質(zhì)量情況等，仍需要更有說服力的客觀標(biāo)準(zhǔn)。同時，不能忽視過度微創(chuàng)化的發(fā)展趨勢所帶來的潛在問題及外科治療對于INP患者的重要性，試想對于患者PCD治療效果不佳、病情加重進(jìn)而轉(zhuǎn)為外科手術(shù)干預(yù)的情況，若在PCD前進(jìn)行外科干預(yù)評估，其臨床結(jié)局是否又有所不同？相信在不久的將來，隨著INP逐級療法的不斷發(fā)展與完善，以上的疑問都能得到進(jìn)一步的解答。