陳秋宇 冷冰 鄒東娜 吳繼超 盧翠翠

1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 250021; 2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理研究所，濟南 250012

糖皮質(zhì)激素沖擊治療是指在短時間內(nèi)口服或靜脈滴注大劑量激素，迅速控制病情惡化的一種給藥方法。Graves眼病是與甲狀腺疾病相關(guān)的，由免疫功能紊亂所致的眼部疾病。目前國外指南均推薦糖皮質(zhì)激素沖擊治療作為中重度活動性Graves眼病患者的一線治療方案[1-2]。很多Graves眼病患者在激素沖擊治療的方案中獲益，但同時也存在不良反應(yīng)的風(fēng)險。本文報道1例Graves眼病患者在甲潑尼龍沖擊治療期間，出現(xiàn)竇性心動過緩的不良反應(yīng)，并結(jié)合文獻進行分析。

1 病歷資料

患者男性，30歲，主因“體重下降7個月，雙眼脹痛10余天”于2018年11月29日入院。入院診斷：(1)甲狀腺功能亢進癥(甲狀腺功能亢進癥相關(guān)性眼病)。(2)右眼玻璃體混濁(輕度)。既往無重大外傷和手術(shù)史，無藥物及食物過敏史。吸煙史10余年，約每天20支?；颊?個月前出現(xiàn)體重下降，伴乏力、多汗，易饑多食，心慌易怒。4個月前來山東省立醫(yī)院就診，甲狀腺功能： FT328.48 pmol/L(3.1～6.8)，F(xiàn)T492.56 pmol/L(12～22)，促甲狀腺激素(TSH)<0.005 mIU/L(0.27～4.2)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb) 1 985 IU/mL(0～115)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)253.31 IU/mL(0～34)，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb) 27.49 IU/L(0～1.58)，給予甲巰咪唑、美托洛爾、芪膠升白膠囊、地榆升白片等對癥治療?；颊叽撕蠖ㄆ趶?fù)查，并根據(jù)甲狀腺功能情況調(diào)整藥物劑量。3個月前將美托洛爾改為普萘洛爾。本次入院情況：患者神志清，精神可。右眼瞼輕度水腫，右眼結(jié)膜輕度充血，突眼度右眼20 mm，左眼16 mm，凝視時出現(xiàn)復(fù)視，視力下降約30%。體溫36.3℃，心率94次/min，呼吸20次/min，血壓136/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體重指數(shù)為27.5 kg/m2。甲狀腺質(zhì)地堅韌，左葉Ⅱ度腫大，右葉Ⅰ度腫大。入院后完善相關(guān)檢查，甲狀腺功能：FT310.00 pmol/L(3.1～6.8)，F(xiàn)T422.12 pmol/L(12～22)，TSH<0.005 mIU/L(0.27～4.2)，TGAb2 499 IU/ml(0～115)， TPOAb135.60 IU/ml(0～34)，TRAb3.02 IU/ml(0～1.58)。眼眶MR：符合Graves眼病表現(xiàn)。眼科AB超：雙眼眼外肌肥大，右眼玻璃體輕度混濁。心臟超聲：左室舒張末期內(nèi)徑增大(5.58 cm)。

患者入院后忌碘飲食，并給予甲巰咪唑15 mg po qd治療甲狀腺功能亢進癥、普萘洛爾10 mg po tid減慢心率。患者自12月1日行甲潑尼龍500 mg ivdrip qd沖擊治療，連續(xù)5 d。12月5日患者自述胸悶、心悸，心電圖顯示竇性心動過緩，心率最低為46次/min，遂停用普萘洛爾。自12月6日，患者行甲潑尼龍300 mg ivdrip qd沖擊治療，連續(xù)5 d。12月6日患者仍訴偶有胸悶，癥狀較之前并未減輕，給予24 h動態(tài)心電監(jiān)測，結(jié)果顯示竇性心動過緩，心率最低為48次/min。急查血電解質(zhì)：葡萄糖6.32 mmol/L、肌酐66.58 μmmol/L、鈣2.25 mmol/L、鉀3.86 mmol/L、鈉139.0 mmol/L、氯106.0 mmol/L。12月7日和12月8日，患者仍訴偶有胸悶，心率最低分別為45次/min、53次/min；自12月9日，患者癥狀開始逐步好轉(zhuǎn)，最低心率約為53～56次/min。12月11日，患者行甲潑尼龍100 mg ivdrip qd沖擊治療，連續(xù)3 d。12月11日，患者未訴心慌、憋喘等不適，平均心率約為75次/min。之后患者心率正常且未訴任何不適?；颊咦≡浩陂g血壓平穩(wěn)，竇性心動過緩未作特殊處理，于12月13日病情穩(wěn)定后出院。

2 討論

患者7個月前因為甲狀腺功能亢進癥開始服用美托洛爾治療(劑量不詳)，3個月前將美托洛爾改為普萘洛爾口服10 mg tid，患者一直規(guī)律服藥且本次入院前從未出現(xiàn)胸悶、心悸等癥狀。該患者本次入院時心率為94次/min，入院后延續(xù)之前的普萘洛爾給藥方案。在給予甲潑尼龍500 mg qd靜脈沖擊治療的第5天，患者出現(xiàn)竇性心動過緩，心率最低為46次/min。故停用普萘洛爾，再次給予甲潑尼龍300 mg qd靜脈沖擊治療，竇性心動過緩再次出現(xiàn)。普萘洛爾在體內(nèi)按照一級動力學(xué)方程進行消除[3]，經(jīng)5個t1/2消除完畢，約為10～15 h。該患者停用普萘洛爾之后的幾天，心率仍然偏低。其次，該患者入院前規(guī)律服用普萘洛爾，未出現(xiàn)任何心動過緩相關(guān)癥狀。該患者的竇性心動過緩與甲潑尼龍使用存在密切時間關(guān)系，且竇性心動過緩符合甲潑尼龍已知的不良反應(yīng)，持續(xù)給予大劑量甲潑尼龍，竇性心動過緩持續(xù)存在。當(dāng)甲潑尼龍減至100 mg qd時，竇性心動過緩逐漸緩解。再次，未檢索到芪膠升白膠囊、地榆升白片等藥物對心率的影響。

目前，大劑量糖皮質(zhì)激素是中重度和活動性Graves眼病的一線治療方案，其作用機制包括：干擾T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能，減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，抑制炎性介質(zhì)的釋放等[4]。有研究表明，對于Graves眼病患者糖皮質(zhì)激素靜脈注射比口服更有效，耐受性更好。五項隨機試驗對靜脈注射和口服給藥進行了比較。靜脈注射組和口服組的總有效率分別為82% (118/144)和53.4%(63/118)。而靜脈注射組101例中的43例(42.6%)和口服給藥組103例中的75例(72.8%)患者有不良反應(yīng)[5]。本例患者眼瞼回縮≥2 mm，右眼眼球突出度大于正常上限的3 mm，凝視時出現(xiàn)復(fù)視，視力下降約30%，根據(jù)Luigi和NOSPECS診斷分級標(biāo)準(zhǔn)，患者的Graves眼病屬于中度活動性Graves眼病，應(yīng)優(yōu)先選擇靜脈糖皮質(zhì)激素方案。

根據(jù)隨機臨床試驗，靜脈糖皮質(zhì)激素治療中重度活動性Graves眼病的常用方案是甲潑尼龍累積劑量4.5 g，分為12周輸注(前6周每周輸注0.5 g，隨后6周每周輸注0.25 g)[2]。在最近的一項隨機對照研究中，將該方案與相同累積劑量的每日給藥方案(在2周內(nèi)每天輸注0.5 g，持續(xù)3 d，隨后2周內(nèi)每天輸注0.25 g，持續(xù)3 d)進行了比較。每周給藥方案有效率為76.92%，每日給藥方案有效率為41.03%。在兩個病例中觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且這兩個病例都發(fā)生在每日給藥方案中[6]。在一項對159例患有中重度和活動性Graves眼病的患者進行的大型多中心隨機臨床試驗中，使用了3種不同的方案，甲潑尼龍累積劑量分別為7.47 g、4.98 g和2.25 g。這3組患者均得到了一定程度的改善，患者緩解情況與累積劑量成正比(有效率分別為52%、35%和28%)。然而，最高劑量與不良事件發(fā)生頻率增加相關(guān)[7]。因此，累積劑量應(yīng)在4.5～5.0 g之間，而最高劑量應(yīng)僅限于嚴(yán)重威脅視力的Graves眼病患者。最近一項共納入1 045例Graves眼病患者的回顧性研究表明，單次劑量不應(yīng)超過0.75 g，累積劑量不應(yīng)超過8.0 g。除了威脅視力的Graves眼病外，應(yīng)盡量避免單劑量連續(xù)每天給藥。單次大劑量(>0.5 g)和(或)累積劑量(>8.0 g)與不良事件發(fā)生率升高2倍相關(guān)，包括嚴(yán)重的心腦血管事件和肝臟毒性等[8]。本例患者甲潑尼龍給藥方案為：前5 d每天輸注0.5 g，隨后5 d每天輸注0.3 g，最后3 d每天輸注0.1 g，累計給藥量為4.3 g。本例患者Graves眼病并未嚴(yán)重威脅視力，故應(yīng)該優(yōu)選每周給藥方案?；颊叩母]性心動過緩發(fā)生在大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的第5天，患者的不良反應(yīng)可能和連續(xù)每天使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)。

甲潑尼龍沖擊治療后會出現(xiàn)各種心律失常，包括心房顫動、心房撲動、室性心動過速、竇性心動過緩、竇性停搏和猝死等[9-10]。關(guān)于甲潑尼龍導(dǎo)致竇性心動過緩的機制，目前尚不十分清楚。有研究表明，甲潑尼龍靜脈沖擊治療能夠影響心肌細(xì)胞的刺激閾值以及鉀和鈉從尿液中的排泄，從而影響離子的跨膜轉(zhuǎn)運[11]。Fujimoto等[12]監(jiān)測了25例接受靜脈甲潑尼龍治療患者的心電圖、離子跨膜轉(zhuǎn)運情況。其中4例患者出現(xiàn)了復(fù)雜的室性心律失常，鉀跨膜轉(zhuǎn)移增加，血清鉀顯著升高。另有研究表明，甲潑尼龍制劑中存在的大量磷酸鹽，可能導(dǎo)致血鈣螯合[10]。但是本例患者在急查電解質(zhì)之后，并未發(fā)現(xiàn)任何異常。另有研究表明，甲潑尼龍沖擊治療引起的鈉和水生理變化可能會導(dǎo)致血漿體積膨脹，通過激活低壓壓力感受器，觸發(fā)反射性心動過緩。高血壓是甲潑尼龍沖擊治療的公認(rèn)不良反應(yīng)，壓力感受器介導(dǎo)的反射性心率降低是心動過緩的潛在解釋[13]。但是本例患者在整個治療期間，血壓平穩(wěn)，并未出現(xiàn)異常。另有很多研究表明，甲潑尼龍所致的心律失常，與患者年齡、疾病狀態(tài)、心臟功能、吸煙、自主神經(jīng)功能紊亂、輸注速度、體重指數(shù)≥25 kg/m2等因素相關(guān)[9, 14]。本例患者心臟左室稍大、有吸煙史10余年，每天約20支，體重指數(shù)為27.5 kg/m2，這些可能都是其發(fā)生竇性心動過緩的危險因素。

Guillén等[15]研究發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍的輸注速度和竇性心動過緩密切相關(guān)，同一患者當(dāng)輸注時間小于30 min時出現(xiàn)了竇性心動過緩，隨后兩次輸注時間均持續(xù)2 h以上，患者并未再次出現(xiàn)竇性心動過緩。本例患者甲潑尼龍輸注時間每次均大于30 min，基本可以排除輸注速度對竇性心動過緩的影響。Akikusa等[13]研究發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍誘發(fā)竇性心動過緩的平均時間是44 h，并且患者可自行緩解。一例25歲的男性因患有神經(jīng)白塞氏病，給予甲潑尼龍每天1 000 mg沖擊治療，輸注時間超過1 h。治療的第3天，患者出現(xiàn)竇性心動過緩，急查電解質(zhì)無異常。之后患者激素減量，竇性心動過緩自行緩解[8]。本例患者在甲潑尼龍連續(xù)沖擊治療的第5天出現(xiàn)心動過緩，并在減量和停藥之后逐漸自行緩解，這與文獻報道的基本一致。

綜上所述，大劑量糖皮質(zhì)激素是中重度和活動性Graves眼病的一線治療方案，靜脈治療方案在有效率和耐受性方面均優(yōu)于口服給藥。對于那些并未威脅視力的Graves眼病患者，應(yīng)首選每周給藥方案。甲潑尼龍單次給藥劑量、累計劑量與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。甲潑尼龍靜脈沖擊治療期間和治療之后，必須對高?；颊哐獕?、心電圖和電解質(zhì)等進行密切監(jiān)控。此外，甲潑尼龍緩慢輸注有可能降低心律失常的發(fā)生率。