張玥 張慧娟

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 150001

鐵是維持生物體生命的重要微量元素，參與結(jié)合和運(yùn)輸氧氣、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，以及電子傳遞、DNA合成和許多重要的代謝過程[1]。最新研究表明，血清鐵及鐵蛋白等鐵代謝相關(guān)指標(biāo)可以直接或間接調(diào)節(jié)糖代謝，影響胰島素敏感性，引起氧化應(yīng)激，與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，本文對此作一綜述。

1 鐵代謝及其作用

1.1 鐵代謝 人體平均含有4～5 g鐵[2]。膳食鐵主要在十二指腸中被吸收并進(jìn)入小腸的血液循環(huán)。膳食中的鐵包括血紅素鐵和非血紅素鐵。膳食非血紅素鐵主要以氧化(Fe3+)形式存在，其不具有生物可利用性，必須首先通過鐵還原酶還原為Fe2+形式，然后通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮。血紅素鐵通過血紅素載體蛋白吸收進(jìn)入腸細(xì)胞。一旦進(jìn)入腸細(xì)胞內(nèi)，很可能大多數(shù)飲食血紅素鐵被血紅素加氧酶代謝釋放出Fe2+，游離鐵或者進(jìn)入線粒體以用于代謝過程，或者進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)換為鐵蛋白，用作鐵的細(xì)胞儲存。過量的鐵通過位于細(xì)胞膜上的鐵外排蛋白鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞[3]。鐵調(diào)素是鐵代謝的中樞調(diào)節(jié)劑。它通過降解鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮作用，鐵調(diào)素不僅調(diào)節(jié)全身鐵負(fù)荷，還調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵的分布[4]。

1.2 鐵代謝相關(guān)蛋白的作用 游離鐵是良好的電子轉(zhuǎn)運(yùn)者，可以作為輔助因子調(diào)節(jié)多種酶，參與氧化和還原過程[5]。血清鐵蛋白通常作為體內(nèi)鐵儲存和重要的炎性標(biāo)志物[6]。它可以解離細(xì)胞中過量的鐵離子并釋放它們，以滿足鐵缺乏時(shí)細(xì)胞的代謝需求。因此，鐵蛋白在維持可溶性和無毒形式的鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[7]。轉(zhuǎn)鐵蛋白主要參與機(jī)體鐵運(yùn)輸、促進(jìn)細(xì)胞分化，并通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，參與細(xì)胞及機(jī)體代謝[8]。

2 鐵代謝與糖尿病

肝臟、骨骼肌是胰島素的敏感器官，Zhou等[9]通過對鐵調(diào)節(jié)蛋白2基因敲除2型糖尿病小鼠和野生型2型糖尿病小鼠肝臟及骨骼肌中的鐵含量及氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶和丙二醛含量檢測發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)節(jié)蛋白2基因敲除的2型糖尿病小鼠肝臟和骨骼肌組織出現(xiàn)鐵過載、超氧化物歧化酶活性下降、丙二醛含量增加和胰島素抵抗指數(shù)增加，表明鐵調(diào)節(jié)蛋白可降低鐵過載、減弱體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)而改善胰島素抵抗。北京大學(xué)人民醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究，通過對2 225個(gè)參與者的問卷調(diào)查及臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，共有112人確診為2型糖尿病，且發(fā)展為2型糖尿病的患者基線血清鐵蛋白水平顯著高于非糖尿病組[8]。由此可見，基因缺陷或是飲食造成的鐵過載都會(huì)影響體內(nèi)的糖代謝。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鐵過載誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的機(jī)制主要包括胰島素抵抗、葡萄糖和脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等[10]。鐵過載誘導(dǎo)線粒體內(nèi)活性氧簇產(chǎn)生增加，從而破壞線粒體功能，線粒體功能障礙會(huì)進(jìn)一步增加體內(nèi)活性氧簇水平，從而激活氧化應(yīng)激激活酶，如p38絲裂原活化蛋白激酶和應(yīng)激活化蛋白激酶。與此同時(shí)，線粒體功能障礙會(huì)增加胰島素受體底物1在特定位點(diǎn)的絲氨酸磷酸化，這中斷了胰島素刺激的葡萄糖攝取，導(dǎo)致胰島素抵抗[11]。此外，鐵介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生可能對生物大分子造成氧化損傷并改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原環(huán)境，從而影響氧化還原敏感性、糖異生信號通路和轉(zhuǎn)錄因子，這可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。也有相關(guān)研究表明，2型糖尿病及肥胖促使體內(nèi)炎性因子如核因子-κB、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等表達(dá)，且炎性因子可促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)和分泌，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵沉積，從而加速糖尿病的發(fā)展[12]。上述實(shí)驗(yàn)及相關(guān)機(jī)制研究足以證明，鐵超載會(huì)對機(jī)體糖代謝產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，從而誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

3 鐵代謝與糖尿病并發(fā)癥

3.1 鐵代謝與糖尿病大血管并發(fā)癥 動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)為脂代謝紊亂，而鐵作為脂質(zhì)的過氧化催化劑參與其中。Vinchi等[13]通過對正常鐵的載脂蛋白E-/-小鼠和鐵過載的載脂蛋白E-/-小鼠研究得出結(jié)論：機(jī)體鐵過載引起鐵沉積在動(dòng)脈中，這與斑塊形成、血管氧化應(yīng)激和功能障礙相關(guān)。鐵觸發(fā)的脂質(zhì)譜改變、血管通透性改變、持續(xù)的內(nèi)皮激活、促動(dòng)脈粥樣硬化的炎性介質(zhì)升高和一氧化氮的可用性降低，加劇了動(dòng)脈粥樣硬化。此外，鐵還可以使一系列促炎相關(guān)基因激活，而在動(dòng)脈粥樣硬化階段釋放大量炎性細(xì)胞因子。Hu等[5]使用載脂蛋白E缺陷小鼠模型觀察到高鐵飲食上調(diào)巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-23、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β等炎性因子的表達(dá)。取小鼠組織細(xì)胞進(jìn)行PCR分析表明，在檸檬酸鐵銨存在的情況下，巨噬細(xì)胞中的糖酵解相關(guān)酶包括Slc2a1、Hk2、Gpi1、Aldoa、Pgk1、Pgam1、Eno1和Pkm2 mRNA水平升高。該實(shí)驗(yàn)為鐵過載通過誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中的糖酵解來加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展提供了理論依據(jù)。目前研究表明，糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生與鐵過載誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、改變脂代謝、促進(jìn)炎性反應(yīng)和糖酵解等異常代謝過程相關(guān)。

3.2 鐵代謝與糖尿病微血管并發(fā)癥 糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥，已成為糖尿病患者致盲和終末期腎病的主要原因[14]。Song等[15]通過給鐵調(diào)素基因敲除小鼠(Hepc KO)服用鐵螯合劑與未服用鐵螯合劑的Hepc KO小鼠進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在Hepc KO小鼠中，鐵螯合劑減少了眼底成像中視網(wǎng)膜色素上皮層脫色和自發(fā)熒光。為了研究鐵過載對氧化應(yīng)激的影響，評估了血紅素加氧酶1和過氧化氫酶兩個(gè)由于鐵超載誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激指標(biāo)，結(jié)果顯示，鐵螯合劑處理的小鼠視網(wǎng)膜中血紅素加氧酶和過氧化氫酶mRNA水平均顯著降低。此實(shí)驗(yàn)證明，鐵過載以及其引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。Chaudhary等[16]比較非糖尿病對照和非糖尿病HFE KO小鼠與鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病HFE KO小鼠和糖尿病WT小鼠的腎臟組織鐵含量發(fā)現(xiàn)，糖尿病HFE KO小鼠腎臟組織鐵含量和腎素活性顯著升高。此研究表明，腎臟中鐵積聚可以增強(qiáng)腎素活性，引起腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，可以改變血流動(dòng)力學(xué)，加重腎臟炎性反應(yīng)與纖維化，從而促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)展，這為鐵過載促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生提供了理論依據(jù)。Zou等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病的腎臟中鐵濃度增加，應(yīng)用去鐵酮(一種鐵螯合劑)后某些氧化、促炎和促纖維化因子，如核因子-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等水平下降，表明鐵過載可能加重機(jī)體氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎臟損傷。核因子-κB是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子之一，調(diào)節(jié)參與腎病進(jìn)展的單核細(xì)胞趨化蛋白-1和RANTES等基因的表達(dá)。已有研究表明，鐵過載通過誘導(dǎo)體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)的改變，參與糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

3.3 鐵代謝與糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變的病理生理改變包括代謝、炎性反應(yīng)等機(jī)制，但是其主要致病原因還存在爭論。由于在2型糖尿病動(dòng)物和人模型中神經(jīng)病變發(fā)生較慢，故研究相對較少。目前研究者針對1型糖尿病大鼠神經(jīng)病變的研究發(fā)現(xiàn)，低鐵飲食導(dǎo)致坐骨神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度降低[18]。此外，低鐵飲食的糖尿病大鼠在許多背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表現(xiàn)出線粒體受損，以及表皮內(nèi)神經(jīng)纖維變性，坐骨神經(jīng)中的炎性細(xì)胞也顯著高于高鐵及標(biāo)準(zhǔn)飲食組糖尿病大鼠[19]。Kosacka等[20]研究證實(shí)，與ob/ob小鼠中的高鐵負(fù)荷相比，低膳食鐵負(fù)荷導(dǎo)致更明顯的神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)在足部皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維變性和低度神經(jīng)病變異常，包括輕度減慢的運(yùn)動(dòng)和復(fù)合感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及低度巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤。近期研究表明，鐵在調(diào)節(jié)糖尿病神經(jīng)病變方面起重要作用，具體機(jī)制尚不十分明確，需要進(jìn)一步探索[21]。

綜上所述，鐵作為生命中必不可少的離子，在許多代謝過程中起著核心作用，同樣在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要作用。當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)鐵超載等鐵代謝紊亂時(shí)，會(huì)有大量鐵沉積于脂肪組織以及蛋白質(zhì)，影響脂代謝及蛋白質(zhì)代謝，同時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧自由基，使機(jī)體出現(xiàn)過強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致2型糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生。然而在糖尿病神經(jīng)病變方面的研究表明，鐵不足可能會(huì)引起神經(jīng)病變，故機(jī)體的鐵代謝平衡至關(guān)重要。近些年鐵代謝已經(jīng)成為糖尿病及其并發(fā)癥研究的焦點(diǎn)指標(biāo)，目前的研究還比較局限，還需要大量實(shí)驗(yàn)來補(bǔ)充鐵代謝在糖尿病中的作用。