田博文 龔鳳英 譚惠文

1四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041; 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 100730; 3四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，成都 610041

肥胖是一種多因素引起的復(fù)雜生理狀態(tài)，據(jù)估計(jì)，約1/3的世界人口都存在超重或肥胖相關(guān)的健康問(wèn)題。估計(jì)到2030年，全世界超重的成年人將達(dá)到38%，而肥胖患者比例將高達(dá)20%[1-2]。肥胖作為心腦血管疾病、2型糖尿病、結(jié)直腸癌等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康和壽命。雖然飲食控制和體育鍛煉等生活方式的改變依舊是肥胖治療的基礎(chǔ)，但是由于其減重效果的局限性和患者依從性差等，難以達(dá)到長(zhǎng)期有效的減重目的[3-4]。

目前，臨床上減重藥物主要包括兩類(lèi)：一類(lèi)是主要作用于消化道，如抑制脂肪吸收的奧利司他；另一類(lèi)是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)抑制食欲達(dá)到減重效果，如西布曲明和芬氟拉明等，但因該類(lèi)藥物相關(guān)的心血管不良反應(yīng)嚴(yán)重，有些藥物已經(jīng)被撤市[5]。所以，尋找更有效和安全的減重藥物一直是內(nèi)分泌代謝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。氯卡色林(lorcaserin)作為一種高受體選擇性中樞作用藥物于2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療肥胖[6]。

2 氯卡色林的作用機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)

2.1 5-羥色胺(5-HT)受體概述 5-HT受體是一個(gè)包括多種類(lèi)型的龐大家族。目前多按照與其耦聯(lián)的G蛋白類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)，主要有Gq/11耦聯(lián)受體、Gs耦聯(lián)受體、Gi/0耦聯(lián)受體等。Gq/11耦聯(lián)受體又可以分為5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C受體；Gs耦聯(lián)受體則包括5-HT4、5-HT6、5-HT7；Gi/0耦聯(lián)受體包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT5A和5-HT5B7種類(lèi)型。上述受體類(lèi)型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管系統(tǒng)中幾乎都有所分布。氯卡色林作為一種高度選擇性的5-HT2C受體激動(dòng)劑，其藥理作用多與5-HT2受體家族密切相關(guān)[7]。5-HT2A受體參與促腎上腺皮質(zhì)激素、縮宮素、催乳素等激素的分泌；而5-HT2B受體對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)、心肌細(xì)胞的形成等有一定的作用。過(guò)度激動(dòng)心臟瓣膜的5-HT2B受體會(huì)導(dǎo)致心臟瓣膜纖維化，甚至肺動(dòng)脈高壓。5-HT2C受體大量表達(dá)于大腦脈絡(luò)叢，并參與大腦實(shí)質(zhì)與腦脊液的離子交換[7]。除此之外，在大腦皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)等處還發(fā)現(xiàn)5-HT2B受體mRNA和蛋白的表達(dá)，所以其可以作為治療興奮類(lèi)精神藥物成癮的靶點(diǎn)。另外，一些5-HT再攝取抑制劑的藥理作用也有5-HT2B受體參與。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體在下丘腦調(diào)節(jié)攝食的核團(tuán)中高表達(dá)[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，5-HT2C受體基因敲除小鼠表現(xiàn)為過(guò)度攝食和肥胖，而在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人中使用5-HT2C受體抑制劑，會(huì)導(dǎo)致體重明顯增加[7]?；诖?，選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑——氯卡色林被研發(fā)并用于治療肥胖。

2.2 氯卡色林的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué) 氯卡色林的化學(xué)組成為(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯丙氮雜卓鹽酸半水化合物，是一種高選擇性5-HT2c受體激動(dòng)劑，主要用于行為治療失敗的肥胖患者，適應(yīng)證人群為體重指數(shù)≥30 kg/m2和體重指數(shù)≥27 kg/m2且至少患有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的患者。其作用靶點(diǎn)為下丘腦抑制食欲的阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元上的5-HT2c受體。氯卡色林按照每日兩次的服藥方式，約90%的藥物可以迅速吸收，達(dá)峰時(shí)間約為1.5～2 h，半衰期為11 h，血漿蛋白結(jié)合率大約70%。氯卡色林在大腦中的濃度較血漿濃度更高，約為血漿濃度的10～24倍[8]。氯卡色林主要在肝中代謝，通過(guò)腎臟排出，在血液循環(huán)中主要以氨基磺酸鹽的形式存在[8]。性別、種族、年齡和體重指數(shù)等因素不會(huì)對(duì)氯卡色林的代謝產(chǎn)生明顯的影響。但是腎功能不全會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法及時(shí)清除血漿中的藥物及其代謝產(chǎn)物，其濃度可達(dá)正常人的1.7～6倍。肝功能不全也會(huì)使氯卡色林的半衰期延長(zhǎng)5～9 h[8]。

3 氯卡色林治療肥胖的臨床療效

氯卡色林在上市前進(jìn)行了3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：行為矯正和氯卡色林在超重和肥胖管理應(yīng)用 (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management，BLOOM)試驗(yàn)[9]、行為矯正和氯卡色林在肥胖和超重患者管理中的應(yīng)用(Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity and Overweight Management ，BLOSSOM)試驗(yàn)[10]以及行為矯正和氯卡色林在糖尿病的肥胖和超重管理的應(yīng)用(Behavioral Modification and Lorcaserin for Obesity and Overweight Management in Diabetes Mellitus，BLOOM-DM)試驗(yàn)[11]。這3項(xiàng)試驗(yàn)納入的研究對(duì)象年齡為18～65歲。

為了探究氯卡色林的減重作用，研究人員進(jìn)行了BLOOM試驗(yàn)。該試驗(yàn)的主要受試者為高加索人，性別構(gòu)成以女性為主，占83%。BLOOM試驗(yàn)中將3 182名超重或肥胖的受試者隨機(jī)分為氯卡色林組(10 mg，bid)和安慰劑組，進(jìn)行為期104周的試驗(yàn)。第1年的研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，氯卡色林組減重達(dá)5%以上的受試者比例較高(20.3%比47.5%，P<0.001)，相對(duì)于基線體重降低幅度達(dá)到10%及以上的患者比例也較高(7.7%比 22.6%，P<0.001)，減重絕對(duì)值同樣較高[(5.8±0.2)kg比(2.2±0.1)kg，P<0.001]。在第1年結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組按照2∶1隨機(jī)重新分配到試驗(yàn)組和安慰劑組，原有安慰劑組繼續(xù)接受安慰劑治療，結(jié)果顯示，與轉(zhuǎn)而接受安慰劑治療的患者相比，試驗(yàn)組第1年減重5%及以上的患者中繼續(xù)接受氯卡色林治療的患者保持現(xiàn)有減重水平的比例更高(67.9%比 50.3%，P<0.001)。該研究結(jié)果提示，氯卡色林具有較為明顯的減重效果，同時(shí)可以降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯等水平；試驗(yàn)組高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著下降，所以氯卡色林可以作為一種有效的減重藥物應(yīng)用于臨床[9]。

在上述試驗(yàn)證明了氯卡色林的減重效果之后，研究者又對(duì)服藥方式進(jìn)行了研究，即BLOSSOM試驗(yàn)。該研究將4 008名受試者按照2∶1∶2隨機(jī)分為3組，進(jìn)行為期52周的試驗(yàn)，3組分別接受氯卡色林10 mg bid、氯卡色林10 mg qd和安慰劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑組相比，兩種用藥劑量具有顯著的減重效果，且10 mg bid氯卡色林組相較于基線體重的減重百分比平均值略高于10 mg qd氯卡色林組(P<0.01)。研究人員將BLOOM和BLOSSOM研究合并分析后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組(氯卡色林10 mg bid)中減重超過(guò)5%和10%的受試者占比顯著高于安慰劑組(47.1%比 22.6%，P<0.001)，試驗(yàn)組減重百分比的平均值顯著高于安慰劑組(-5.8%比-2.5%，P<0.001)。因此，對(duì)于肥胖患者，氯卡色林治療具有顯著的減重效果，每日兩次服藥的減重效果略好于單次服藥[10]。

隨后，研究人員又進(jìn)行了為期1年的BLOOM-DM試驗(yàn)，目的是觀察氯卡色林對(duì)肥胖糖尿病患者的療效。試驗(yàn)納入了604例肥胖2型糖尿病患者，其中約有60%的受試者為高加索人，亞裔占比不足10%?；颊弑浑S機(jī)分為安慰劑組、氯卡色林10 mg bid、氯卡色林10 mg qd3組。結(jié)果顯示，氯卡色林10 mg qd試驗(yàn)組平均減重最多，高達(dá)5%；氯卡色林10 mg bid試驗(yàn)組平均減重為4.5%，而安慰劑組僅為1.5%。該結(jié)果表明，氯卡色林對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)了糖尿病的肥胖患者仍具有較好的減重作用，且每日單次服藥的效果更優(yōu)[11]。

有研究者對(duì)不同受試人群的減重效果進(jìn)行事后分析，綜合上述3項(xiàng)試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，氯卡色林對(duì)于年齡更大患者的減重效果更顯著[12]。

4 氯卡色林的其他作用

氯卡色林除了具有減重作用之外，還具有一些其他作用。BLOOM-DM研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，肥胖的糖尿病患者試驗(yàn)組的糖化血紅蛋白水平降低[11]。若采用意向分析法，對(duì)照組糖化血紅蛋白較基線水平降低(0.40±0.06)%，氯卡色林10 mg bid和qd兩個(gè)試驗(yàn)組分別為(0.9±0.06)%(P<0.001)和(1.0±0.09)%(P<0.001)。兩個(gè)試驗(yàn)組中分別有50.4%和52.2%的受試者糖化血紅蛋白小于7%，這一比例幾乎是對(duì)照組(26.3%)的兩倍之多[10]。所以，氯卡色林作為一種新型減重藥物，對(duì)于伴有肥胖的糖尿病患者，也具有較為明顯的減重效果。雖然試驗(yàn)表明受試者的血糖水平明顯降低，但是研究沒(méi)有進(jìn)一步探究血糖水平獲益是否與體重減低有關(guān)。近年研究人員對(duì)于氯卡色林的血糖控制作用進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制與下丘腦中的阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原有關(guān)，氯卡色林通過(guò)功能性黑素皮質(zhì)素受體來(lái)發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)作用[13]。

其次，氯卡色林對(duì)于肥胖引起的腎功能不全有一定的緩解作用[14]。對(duì)12 000名受試者進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氯卡色林對(duì)于肥胖相關(guān)新發(fā)腎功能損害和進(jìn)行性腎功能不全有一定的緩解作用，與對(duì)照組相比，其可以降低原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)生率(4.2%比4.9%；HR=0.87，95%CI: 0.79～0.96，P=0.006 4)[14]。

氯卡色林對(duì)5-HT2c的親和力顯著高于5-HT2A和5-HT2B，分別為18倍和104倍。這種受體的高選擇性使其不易發(fā)生傳統(tǒng)的減重藥物如芬氟拉明等激動(dòng)心臟瓣膜上5-HT2B受體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，顯著降低了發(fā)生心臟瓣膜病變或肺動(dòng)脈高壓等的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

5 氯卡色林的不良反應(yīng)和安全性評(píng)估

氯卡色林作為新型減重藥物，其臨床應(yīng)用的安全性更受到關(guān)注。BLOOM研究發(fā)現(xiàn)受試者最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和鼻竇炎[9]。各試驗(yàn)組中，第1年服用氯卡色林組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛(18.0%)、上呼吸道感染(14.8%)和鼻咽炎(13.4%)。與之相比，第1年中安慰劑組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎(12.0%)、上呼吸道感染(11.9%)和頭痛(11.0%)。連續(xù)兩年使用氯卡色林試驗(yàn)組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎(16.4%)和上呼吸道感染(14.5%)。第2年中由服用氯卡色林改為安慰劑的受試者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎(13.8%)、上呼吸道感染(11.0%)和鼻竇炎(10.6%)。對(duì)于連續(xù)兩年均服用安慰劑的受試者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為上呼吸道感染(16.1%)和鼻咽炎(12.6%)。這些不良反應(yīng)相對(duì)較為溫和，且較易控制。在BLOSSOM研究中，試驗(yàn)組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)仍為頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎，3者比例均高于10%且頭痛的發(fā)生率達(dá)到了15.6%，對(duì)照組上呼吸道感染發(fā)生率最高，達(dá)到了12.6%，其次為鼻咽炎，發(fā)生率達(dá)到12%[10]。而在BLOOM-DM試驗(yàn)中，研究人員觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、背部疼痛、鼻咽炎、惡心、泌尿道感染和咳嗽等[11]。10 mg bid的試驗(yàn)組中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、背痛和鼻咽炎，發(fā)生率分別為14.5%、11.7%、11.3%；10 mg qd試驗(yàn)組中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛和眩暈，發(fā)生率分別為23.2%、16.8%和11.6%；對(duì)照組中的主要不良反應(yīng)為鼻咽炎、背痛和惡心，發(fā)生率分別為9.9%、7.9%、7.9%[11]。

上述3項(xiàng)臨床研究中所有受試者接受了超聲心動(dòng)圖的檢查。首要安全性指標(biāo)是發(fā)生輕度及以上主動(dòng)脈瓣返流和(或)中度及以上二尖瓣返流的患者比例，而根據(jù)上述3項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中5 249名受試者的綜合數(shù)據(jù)，超聲心動(dòng)圖顯示出現(xiàn)心臟瓣膜病的受試者比例在試驗(yàn)組和對(duì)照組幾乎一致(試驗(yàn)組2.04%、安慰劑2.37%；95%CI：0.46～1.13)，提示氯卡色林心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[16-17]。一項(xiàng)減重藥物對(duì)心血管系統(tǒng)影響的研究中，12 000余名超重或肥胖受試者分別來(lái)自8個(gè)國(guó)家的473個(gè)機(jī)構(gòu)，均患有動(dòng)脈粥樣硬化型心血管疾病或具有多重心血管疾病危險(xiǎn)因素。受試者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組使用10 mg氯卡色林(bid)，對(duì)照組則使用安慰劑。結(jié)果表明，對(duì)于超重或肥胖患者，氯卡色林有助于幫助用藥者持續(xù)減重，并且與對(duì)照組相比未顯著提高主要心血管不良事件的發(fā)生率[18]。隨后Tuccinardi等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，氯卡色林不僅不會(huì)提高主要心血管不良事件的發(fā)生率，反而有利于維持心血管系統(tǒng)的健康。這一研究進(jìn)一步驗(yàn)證了氯卡色林對(duì)心血管系統(tǒng)的安全性。所以，氯卡色林成為第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的在長(zhǎng)期心血管影響研究中達(dá)到安全性要求的，可用于長(zhǎng)期體重管理的減重藥物。

綜上所述，氯卡色林作為一種選擇性5-HT2C激動(dòng)劑，對(duì)于體重指數(shù)≥30 kg/m2和體重指數(shù)≥27 kg/m2且至少患有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的患者，可通過(guò)激動(dòng)下丘腦抑制食欲的阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元上的5-HT2C受體，抑制食欲，達(dá)到減重的目的。對(duì)于肥胖相關(guān)的代謝異常，如糖尿病、蛋白尿、腎功能不全等也具有一定的改善作用。在臨床應(yīng)用中，氯卡色林的耐受性良好，不良反應(yīng)的程度較輕，發(fā)生率較低，對(duì)心血管系統(tǒng)的安全性也已經(jīng)得到證實(shí)。所以使用氯卡色林與飲食調(diào)節(jié)、體育鍛煉相結(jié)合可以有效提高患者的減重效果[20]。