馮會 孫建平 段薇

大連大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 116001

甲狀腺相關眼病(TAO)是一種臨床最常見、發(fā)病率較高的自身免疫性眼眶疾病，常發(fā)生在Graves病患者，即Graves眼病，但也可能發(fā)生在甲狀腺功能正常或減退患者。TAO的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，但主要涉及甲狀腺和眼肌出現(xiàn)自身免疫交叉反應，從促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體和胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)免疫球蛋白到白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等靶向細胞炎性因子，均參與膠原蛋白和糖胺聚糖的分泌，從而導致眼外肌肉腫脹和眼眶組織體積增加。其癥狀包括眼瞼和結膜腫脹發(fā)紅、眼球突出、復視，嚴重時伴有角膜潰瘍和視力下降，嚴重影響患者的正常生活。

TAO通常始于一個活躍的非感染性炎性反應期(一般3～6個月)，此期療效的好壞直接影響TAO的預后和遠期生活質(zhì)量。輕者的治療可能局限于局部措施，同時控制風險因素(如戒煙)和6個月的硒治療。而靜脈注射糖皮質(zhì)激素是中至重度者的一線療法，但糖皮質(zhì)激素諸多的不良反應導致患者依從性不佳而貽誤治療時機。此時包括糖皮質(zhì)激素治療不敏感者，也可采用球后照射或其他免疫抑制劑，如利妥昔單克隆抗體、環(huán)孢霉素、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤等，但已發(fā)表的文獻顯示，療效并不盡人意。因此，仍亟待尋求安全有效治療TAO的方法。本文對TAO藥物試驗的最新進展加以綜述，為新的可能治療策略提供思路。

1 靶向細胞因子免疫拮抗劑

1.1 Tocilizumab(TCZ) IL-6是一種促炎細胞因子，在Graves眼病眼眶組織中有表達，因此阻斷IL-6細胞因子可以減少Graves眼病的持續(xù)炎性反應[1]。TCZ是由重組DNA技術合成的針對IL-6受體的免疫球蛋白單克隆抗體。該藥于2008年4月在日本首次被批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，現(xiàn)已成功用于治療耐藥性類風濕性關節(jié)炎等，且?guī)缀鯖]有嚴重不良反應[2]。因此，Pérez-Moreiras等[3]首次使用TCZ治療18例糖皮質(zhì)激素耐藥的活動性Graves眼病患者[臨床活動性評分(CAS)≥4分]。結果顯示，CAS可從6.5分下降到0.6分，突眼度可從22.33 mm下降到19.8 mm，TSHR抗體均下降約40%。此外，眼球運動、復視、視力方面均有明顯改善。不良反應發(fā)生率為66%，主要為疲勞、肌肉骨骼不適等，僅有兩例患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，但經(jīng)過輕微減量后仍可繼續(xù)治療。另有一項將TCZ與安慰劑進行比較治療Graves眼病的Ⅲ期試驗(NCT01297699)也已經(jīng)完成，其結果拭目以待。有報道稱兩例對靜脈類固醇激素和眼眶減壓手術均無效的嚴重TAO患者，在接受TCZ治療后均表現(xiàn)出CAS降低，藥物不良反應小[4]。并且，TCZ治療后眼眶脂肪活檢顯示，良性脂肪組織沒有炎性細胞浸潤。此外，其他一些研究也證實TCZ對活躍的中-重度TAO的治療有效，但目前尚未形成明確的使用指南。如果這些發(fā)現(xiàn)在今后的研究中得到進一步證實，那么TCZ將對治療TAO尤其是皮質(zhì)類固醇耐受性眼病富有希望。

1.2 TNF-α抑制劑 研究表明，TAO早期有大量TNF-α參與，目前臨床應用的TNF-α抑制劑包括etanercept、infliximab等，已被批準用于類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病等自身免疫性疾病[5]。其中etanercept是人TNF受體細胞外配體結合部分的重組融合蛋白，結合TNF并阻斷其與受體的相互作用，從而抑制炎性反應。Paridaens等[6]曾于2005年對10例活動期輕-中度Graves眼病患者給予etanercept 25 mg，每周2次，共12周，結果60%的患者表現(xiàn)出中度以上的改善：CAS從平均4分下降到12周時的1.6分。但10例患者中3例于停藥后復發(fā)，其中1例出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。而對于infliximab的唯一報道發(fā)生在1例有視神經(jīng)病變的TAO患者，使用infliximab治療后其CAS下降，視力得以改善[7]。這些研究顯示，TNF-α抑制劑可能會改善TAO的炎性反應，但仍需要大量試驗來進一步明確。

2 阻斷IGF-1R免疫反應

IGF-1R參與眼眶成纖維細胞活化和糖胺聚糖分泌[8]。Teprotumumab是一種與IGF-1R細胞外部結合的人單克隆抗體。繼2017年首次發(fā)表了teprotumumab治療Graves眼病的臨床試驗后[9]，目前第二次試驗已經(jīng)完成[10]。76名受試者中，71.4%的治療組和20%的安慰劑組在第24周得到顯著改善。所有受試者眼球突出度和CAS均有一定程度的改善：54.8%獲得高反應(突出度降低≥3 mm)，安慰劑組為8.9%；治療組患者中0%沒有反應(突出度降低<1 mm)，而安慰劑組48.9%沒有反應。所有受試者中，超過5%發(fā)生了不良反應，包括惡心(19%)、肌肉痙攣(19%)、腹瀉(14%)、高血糖(12%)和脫發(fā)、皮膚干燥、味覺障礙、頭痛、感覺異常、聽力障礙、體重減輕(各7%)。有5例發(fā)生嚴重不良反應，包括炎癥性腸病、大腸埃希菌血癥、尿潴留、腹瀉、疑似橋本腦病，其中后兩者可能與研究藥物有關。另在兩項回顧性試驗中發(fā)現(xiàn)，TAO患者接受眶內(nèi)減壓術后眼球突出度可降低3.8 mm[11-12]，而teprotumumab治療24周時眼球突出度平均降低3.14 mm(1.0～6.0 mm)，與眼眶減壓術效果相當。如果此次結果于正在進行的Ⅲ期試驗(NCT03298867)中得到證實，那么teprotumumab有望成為眼眶減壓術的一種替代方案，且沒有手術相關的并發(fā)癥。

3 重塑Graves病和Graves眼病免疫反應

其他一些旨在重塑Graves病和Graves眼病免疫反應的藥物正在早期試驗中，并已取得進展?？紤]到Graves病患病人群較多、已對其病理生理學有了更好的了解以及更直接的結果評估，大多數(shù)此類制劑首先在Graves病中進行測試。如果在Graves病治療中發(fā)現(xiàn)有希望，下一步可以在Graves眼病上做研究。

3.1 CFZ533 CFZ533是一種完全人源性抗CD40單克隆抗體，能夠抑制CD40通路的激活，因而可以干擾CD40-CD154的相互作用。該通路對于抗原呈遞細胞呈遞抗原后，體液免疫的進一步激活至關重要。一項評價CFZ533治療Graves病療效和安全性的Ⅱ期試驗已經(jīng)完成，初始預計主要結果是12周時促甲狀腺激素恢復正常，但15例參與者無一達到預期值。然而試驗發(fā)現(xiàn)，三分之一的受試者T3和T4水平同時改善，僅有1例出現(xiàn)心動過速嚴重不良事件。已證實CFZ533對猴具有良好的耐受性和安全性[13]。并且已在許多自身免疫性疾病(如類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征、重癥肌無力)和器官移植領域進行了測試[14]。

3.2 ATX-GD-59 ATX-GD-59代表了從TSHR結構中提取的一種三肽混合物。ATX-GD-59以類似于疫苗制劑的方式在皮內(nèi)注射，但該制劑不包括疫苗中常見的刺激性佐劑，因此有望只激活調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)來抑制TSHR抗體的產(chǎn)生。一項應用ATX-GD-59評估其安全性和生物活性的Ⅰ期試驗選取了12例輕-中度Graves病患者，既往都未曾接受過抗甲狀腺藥物治療[15]。結果顯示，50%的患者在18周隨訪中FT4在正常值范圍內(nèi)，2例FT3有所下降，3例甲狀腺毒性血癥有所惡化。研究期間，患者血清TSHR自身抗體有所下降，與甲狀腺功能亢進癥的改善相關。不良反應多為注射部位輕度的腫脹和疼痛。更進一步的設想是：努力尋找一種更可控的使Tregs暴露于特定抗原的情況，即所謂的“Tregs”訓練。即在患者身上收集T細胞后，于體外將T細胞暴露給已知與該病發(fā)病機制有關的抗原中，特別是Graves病/Graves眼病病例中的TSHR。這些細胞返回體內(nèi)后有望只特異性針對“訓練”階段目標抗原具有免疫抑制，如此也可以降低并發(fā)感染的風險。

3.3 K1-70 K1-70是一種TSHR拮抗劑，通過屏蔽TSHR，使其不受促甲狀腺免疫球蛋白的作用，從而減少眼眶增生的脂肪組織[16]。有相關研究報道，肌肉注射不同濃度的K1-70 IgG后，大鼠體內(nèi)T4濃度呈劑量依賴性降低[17]。另外一項針對Graves病患者的臨床Ⅰ期試驗(NCT02904330)目前正在進行中，將對該藥的安全性和劑量方案進行評估，以便進行更大規(guī)模的試驗，重點探討甲狀腺功能亢進癥的防治效果，并有望逆轉(zhuǎn)Graves眼病患者的眼部變化。該試驗于2016年7月開始，目前仍在招募患者，預計2020年完成。

4 其他

4.199Tc-MDP99Tc-MDP(99Technetium-Methylenediphosphonate Injection, 锝-亞甲基二磷酸鹽注射液，商品名云克)，是我國自主研發(fā)藥物。99Tc-MDP中的锝是一種不具輻射、半衰期極長的同位素，通過四價態(tài)锝電子的得失，可以清除氧自由基，保護人體內(nèi)超氧化物歧化酶活力，抑制病理化合物產(chǎn)生，防止自由基對組織的破壞。此外, 研究表明99Tc-MDP還能通過抑制細胞因子如IL-6的作用，減少細胞間黏附分子-1的產(chǎn)生以及成纖維細胞的活性[18]。目前在我國，99Tc-MDP可有效治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松等疾病。由于系我國自主研發(fā)藥物，嘗試治療TAO的報道均源自我國研究團隊，結果顯示，無論單藥還是聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，均可看到其治療活動性輕-中度眼病的有效性和優(yōu)于激素治療的安全性，另因其長達1年的半衰期，適合TAO等反復發(fā)作的自身免疫性疾病的治療[19]。

4.2 他汀類藥物 除傳統(tǒng)調(diào)脂作用外，多項研究表明，他汀類還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[20]。阿托伐他汀已被證明可以降低體外激活T細胞產(chǎn)生的IL-6、IL-1、IL-5、IL-17、干擾素-γ和TNF-α。Busnelli等[21]在豬模型中觀察到他汀類對全身炎性反應有保護作用。在Graves眼病中，他汀類可能通過上調(diào)輔助性T細胞2型和Tregs，將主要的促炎T細胞反應轉(zhuǎn)化為抗炎T細胞，Tregs與抗原呈遞細胞之間的相互作用，減少T細胞活化，炎性細胞因子水平隨之降低。同理，他汀類藥物也可能通過動員疾病特異性促炎T細胞從疾病部位進入血液，從而獲得臨床緩解[22]。Stein等[23]對8 000例Graves病患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物者患Graves眼病的風險降低了40%。也有報道他汀類對TAO斜視有好的療效：可以更少進行眼眶減壓、眼肌限制更少、更少眼肌受累，更少的手術[24]?；谝陨涎芯拷Y果，2017年3月開始的一項評估阿托伐他汀與糖皮質(zhì)激素治療中-重度TAO的對照Ⅱ期試驗(NCT03110848)正在進行中。

4.3 強的松龍 目前靜脈注射糖皮質(zhì)激素(甲基強的松龍)仍然是治療中-重度TAO的一線療法，但其不良反應大，因此有人應用強的松龍膠囊脂質(zhì)體治療TAO，減少全身類固醇暴露，避免長期使用類固醇激素帶來的不良反應。該Ⅱ期試驗已于2017年7月20日開始，目前仍在招募患者中。

TAO是一種具有挑戰(zhàn)性的自身免疫性疾病，它難以根治且反復發(fā)作，嚴重者顯著影響患者的生活質(zhì)量。除目前一線糖皮質(zhì)激素治療外，本文追述近期一些有望改善TAO自身免疫進程的新方法，從拮抗IL-6和TNF-α等免疫靶向治療(TCZ、etanercept、infliximab)到阻滯TSHR作為抗原而產(chǎn)生甲狀腺自身抗體的形成(K1-70)，從IGF-1R單克隆抗體減少眼眶成纖維細胞活化(Teprotumumab)到99Tc-MDP、他汀類等調(diào)節(jié)自身免疫炎性反應，甚至從治療Graves病的免疫療法中尋找有望解決Graves眼病的方法(CFZ533、ATX-GD-59、K1-70)，這些都可以看到圍繞改善免疫紊亂這一發(fā)病機制衍生出來的TAO治療方法仍然有效且具一定安全性。相信未來治療TAO將會達到新高峰并獲新突破。