周芝文，周文勝，楊劍文，李愛平，魏 偉，任 翔

碘海醇為第2代非離子型單體造影劑，適用于心血管造影、腦血管造影及尿路造影等。隨著影像學(xué)檢查手段革新，碘海醇使用量不斷增加，發(fā)生不良反應(yīng)報(bào)道也不斷增多[1-3]。因此，提高對(duì)碘海醇各種不良反應(yīng)認(rèn)知，變得尤為重要。本研究對(duì)碘海醇致顱神經(jīng)損傷2例臨床及影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)碘海醇相關(guān)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)水平，從而減少或避免其誤診誤治。

1 病例資料

【例1】女，71歲。因頭痛、嘔吐及胸悶13 h余入院。有高血壓病史3年，無腎功能不全病史，無藥物過敏史。查體：體溫37.8℃，脈搏55/min，呼吸20/min，血壓158/51 mmHg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音；心率55/min，律齊，未聞及雜音；腹軟。?？茩z查：嗜睡;言語流利;雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球向各方運(yùn)動(dòng)正常，無眼震；口角不歪，伸舌居中；頸抵抗三橫指，Kernig征未引出，右上肢肌力4級(jí)，左上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，右側(cè)Babinski征陽性。Hunt-Hess分級(jí)Ⅲ級(jí)。入院后經(jīng)頭顱CT檢查診斷蛛網(wǎng)膜下腔出血，見圖1。與患者家屬溝通病情之后，行全腦血管造影術(shù)，采用碘海醇[通用電氣藥業(yè)(上海)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)： 14281213，每瓶35 g]為造影劑，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為前交通動(dòng)脈瘤破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血，予前交通動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)。手術(shù)用時(shí)3 h，使用碘海醇3瓶。術(shù)后1.5 h, 患者意識(shí)清楚，言語流利。右側(cè)瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球向各方運(yùn)動(dòng)正常；左側(cè)瞳孔直徑5 mm，對(duì)光反射消失，眼球外展可，余各方運(yùn)動(dòng)不能。眼底：雙眼視乳頭圓形，動(dòng)靜脈比(A/V)正常。余查體同入院。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者瞳孔散大，考慮腦疝可能，立即予20%甘露醇注射液250 ml快速加壓靜脈滴注，急診復(fù)查頭顱CT示左側(cè)額葉可見條片狀高密度影大致同前，CT值為67 HU，邊界清晰，密度均勻；右側(cè)基底節(jié)區(qū)見小斑片狀低密度影，雙側(cè)側(cè)腦室及腦溝、裂內(nèi)可見片狀高密度影較前增多；中線結(jié)構(gòu)居中；腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，右側(cè)腦室后角積血較前吸收減少；右側(cè)鞍上見小結(jié)節(jié)金屬高密度影，余未見明顯異常，見圖2。排除腦疝可能，考慮動(dòng)眼神經(jīng)損傷。予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射液18 μg肌內(nèi)注射營養(yǎng)神經(jīng)治療，患者癥狀進(jìn)行性進(jìn)展。術(shù)后3 h左右，患者出現(xiàn)雙側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼下垂，睜眼不能，雙瞳孔散大直徑5 mm，對(duì)光反射消失，雙眼外展正常，余各方向運(yùn)動(dòng)不能，雙眼視力正常；雙眼視乳頭圓形，A/V正常。余查體同入院。考慮為碘海醇不良反應(yīng)，予甲潑尼龍注射液 40 mg靜脈推注處理，并予加強(qiáng)補(bǔ)液促進(jìn)造影劑排出?；颊邉?dòng)眼神經(jīng)逐步恢復(fù)。術(shù)后12 h，患者雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼瞼上抬正常，雙眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常，雙眼視力正常，眼底正常。住院16 d患者雙眼正常出院。術(shù)后隨訪6個(gè)月，患者雙眼正常。

圖1 碘海醇致顱神經(jīng)損傷患者入院后頭顱CT檢查結(jié)果(女，71歲)

圖2 碘海醇致顱神經(jīng)損傷患者術(shù)后2 h頭顱CT檢查結(jié)果(女，71歲)

【例2】女，49歲。因右側(cè)肢體乏力、言語不清9 h余入院。有糖尿病史6年，無腎功能不全病史，無藥物過敏史。查體：體溫36.7℃，脈搏75/min，呼吸20/min，血壓116/76 mmHg。心、肺及腹檢查未見異常。?？茩z查：意識(shí)清楚，言語稍含糊；格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)15分；雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏；雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；頸軟；右側(cè)肢體肌力基本正常，肌張力正常，左側(cè)肢體肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射(++)，右側(cè)淺感覺減退，左側(cè)Babinski征陽性。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分2分。卒中后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(ESSEN)評(píng)分1分。入院后行頭顱CT、CT動(dòng)脈造影(CTA)和CT灌注成像(CTP)檢查示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死；左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，左側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段細(xì)小，左頸內(nèi)動(dòng)脈較右側(cè)細(xì)，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段多發(fā)鈣化斑塊，右大腦前動(dòng)脈M1段末段局部膨??；CTP檢查示左側(cè)病灶區(qū)灌注不足，見圖3a、3b、3c。與家屬溝通病情后,急診行全腦血管造影加支架取栓治療。采用碘海醇[通用電氣藥業(yè)(上海)有限公司生產(chǎn)， 批號(hào)：14788944，每瓶35 g]為造影劑。手術(shù)用時(shí)4 h，使用碘海醇3瓶。術(shù)后1 h，患者意識(shí)清楚，混合性失語，查體不能配合；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，右側(cè)直接對(duì)光反射靈敏，間接對(duì)光反射消失，左側(cè)間接對(duì)光反射存在，直接對(duì)光反射消失，左眼瞼及球結(jié)膜水腫明顯；伸舌示齒不能配合；頸軟；左側(cè)肢體可見自主活動(dòng)，肌張力正常，腱反射(++)，右上肢疼痛刺激無反應(yīng)，右下肢可自行回縮，肌張力低，腱反射(+)，右Babinski征陽性，感覺共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查不能配合?？紤]左側(cè)視神經(jīng)損傷，且合并眼眶壓升高，原因不明。申請(qǐng)眼科會(huì)診：視力檢查不能配合，左眼眼壓Tn+2，左眼眼眶壓力增高，眼球稍突出，左眼上瞼下垂，結(jié)膜充血、水腫，角膜透明，前房清，瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，晶體透明，眼底視乳頭邊界尚清，杯盤比0.3，A∶V 1∶2，黃斑反光不清，視網(wǎng)膜反光增強(qiáng)，眼球各方向活動(dòng)稍受限，考慮左眼眶壓增高查因，需排除海綿竇病變。建議完善頭顱MRI檢查，甘露醇快速靜脈滴注，保護(hù)角膜及視神經(jīng)。予375 ml 20%甘露醇注射液快速加壓靜脈滴注，癥狀無緩解。術(shù)后2 d，頭顱MRI檢查示左眼球后及眼瞼、左顴部腫脹，散在斑片狀抑脂高信號(hào)影，左眼肌稍增粗，左眼突出，炎性病變？見圖4。據(jù)頭顱MRI檢查結(jié)果，考慮造影劑所致視神經(jīng)損傷，予地塞米松注射液10 mg加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注3 d，后患者雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，雙側(cè)對(duì)光反射靈敏，左眼瞼水腫、球結(jié)膜水腫較前明顯好轉(zhuǎn)。住院20 d出院時(shí)患者意識(shí)清楚，語言清晰，部分感覺性失語，找詞困難，復(fù)述可；雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，雙側(cè)對(duì)光反射靈敏，眼球各方向運(yùn)動(dòng)可，視野粗測(cè)正常，左側(cè)視力粗測(cè)下降；右側(cè)鼻唇溝稍淺；頸軟；左側(cè)肌力、肌張力正常，腱反射(++)，右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力5-級(jí)，肌張力適中，腱反射(+)，雙側(cè)病理征未引出，右側(cè)淺感覺減退。NIHSS評(píng)分3分。術(shù)后隨訪6個(gè)月，患者意識(shí)清楚，言語流利，雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常，視野粗測(cè)正常，雙眼視力正常，右側(cè)肢體肌力5-級(jí)，右側(cè)淺感覺減退。

圖3 碘海醇致顱神經(jīng)損傷患者入院后頭顱CT、CT動(dòng)脈造影和CT灌注成像檢查結(jié)果(女，49歲)

3a.頭顱CT檢查；3b.頭顱CT動(dòng)脈造影檢查；3c.頭顱CT灌注成像檢查

圖4 碘海醇致顱神經(jīng)損傷患者術(shù)后2 d頭顱MRI檢查結(jié)果(女，49歲)

2 討論

2.1臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制 碘海醇是一種非離子型造影劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床，不良反應(yīng)少，常見不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐及輕微頭痛等[4-6]；嚴(yán)重不良反應(yīng)有支氣管痙攣、呼吸困難及休克[7-9]等；罕見不良反應(yīng)主要為神經(jīng)毒性，發(fā)病率為0.3%～1.0%[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，碘海醇神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為腦出血、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、皮質(zhì)盲、無菌性腦膜炎、局灶性神經(jīng)功能缺損、小腦功能障礙及單癱等[11-14]。本文2例均為碘海醇致顱神經(jīng)損傷，以往文獻(xiàn)未見報(bào)道。結(jié)合以往文獻(xiàn)分析碘海醇神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①造影劑特異性反應(yīng):造影劑是一種半抗原，可與相應(yīng)抗體結(jié)合發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)；造影劑也可使血細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組胺、5-羥色胺及緩激肽等介質(zhì)，從而介導(dǎo)一系列反應(yīng)。②造影劑物理化學(xué)特性：造影劑物理化學(xué)特性造成神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度與造影劑劑量有直接關(guān)系。造影劑滲透壓高于血漿滲透壓，造影劑注入血管后，細(xì)胞內(nèi)外液的滲透壓差導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接受損，血-腦屏障受損，使神經(jīng)細(xì)胞暴露在造影劑化學(xué)毒性中；神經(jīng)介入治療時(shí)造影劑直接注入動(dòng)脈內(nèi)，故風(fēng)險(xiǎn)更高；且造影劑沉積及注入造影劑后腦血管痙攣可導(dǎo)致局部短暫性腦缺血[15]，在碘海醇神經(jīng)毒性中也可能起一定作用。此外，動(dòng)脈注入造影劑后，血液黏稠度增加，血流速度減慢，高滲使得紅細(xì)胞攜氧功能受限，容易形成血栓。造影劑的滲透壓和腦脊液有差異，在不同程度上增加顱內(nèi)壓并改變神經(jīng)細(xì)胞環(huán)境，從而可影響神經(jīng)細(xì)胞功能[16]。③造影劑自身神經(jīng)毒性：造影劑本身具有神經(jīng)毒性，可直接對(duì)腦細(xì)胞造成損傷。本文2例碘海醇致顱神經(jīng)損傷，發(fā)病機(jī)制是否與上述碘海醇神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制一致，尚不明確，有待日后的進(jìn)一步研究。

2.2診斷要點(diǎn) 碘海醇神經(jīng)毒性是一個(gè)排除性診斷[17]，主要需與腦血管疾病相鑒別，在影像學(xué)上碘海醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)為非血管供血區(qū)域大面積腦水腫[18]，病灶區(qū)MRI表觀彌散系數(shù)(ADC)正常；而急性缺血性腦梗死為血管供血區(qū)域腦水腫，ADC降低[19]。上述影像學(xué)特點(diǎn)有助于碘海醇神經(jīng)毒性與腦血管疾病相鑒別。但也有文獻(xiàn)報(bào)道碘海醇神經(jīng)毒性影像學(xué)檢查無特異性表現(xiàn)[20]。本文2例碘海醇致顱神經(jīng)損傷均為神經(jīng)介入治療后，急性起病，表現(xiàn)為動(dòng)眼神經(jīng)和視神經(jīng)損傷，頭顱CT及MRI檢查排除腦血管疾病，使用糖皮質(zhì)激素治療后，病情在數(shù)小時(shí)致數(shù)天內(nèi)很快穩(wěn)定并好轉(zhuǎn)，與急性腦血管病和其他疾病(如內(nèi)環(huán)境紊亂、代謝性腦病、高血壓腦病及癔癥發(fā)作等)表現(xiàn)不符，結(jié)合以上文獻(xiàn)，碘海醇致顱神經(jīng)損傷診斷明確。

2.3預(yù)防及治療 碘海醇神經(jīng)毒性是一種由于使用碘海醇造影而導(dǎo)致急性、自限性、預(yù)后良好的短暫神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。有文獻(xiàn)報(bào)道碘海醇神經(jīng)毒性可以出現(xiàn)持續(xù)性的神經(jīng)功能缺損[21]。對(duì)碘海醇神經(jīng)毒性預(yù)防是重點(diǎn)：首先，應(yīng)重視術(shù)前造影劑過敏試驗(yàn)，并進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于造影劑過敏試驗(yàn)陽性及高危人群，應(yīng)采取預(yù)防策略，如使用糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)等；其次，術(shù)中要盡量減少造影劑使用量，降低注入濃度及注入速度。需要明確的是，術(shù)前預(yù)防用藥只是可能減少碘海醇神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生或減輕其反應(yīng)程度，并不能完全防止其發(fā)生。因此，對(duì)使用碘海醇患者術(shù)中及術(shù)后均應(yīng)密切觀察癥狀變化，一旦患者出現(xiàn)新發(fā)或者原發(fā)疾病解釋不了的神經(jīng)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)想到碘海醇神經(jīng)毒性可能，積極排除，盡早診斷，及時(shí)對(duì)癥處理，如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)、應(yīng)用脫水利尿藥促進(jìn)其排泄以及水化療法等進(jìn)行積極治療。

2.4誤診原因及防范措施 通過對(duì)本文2例診治經(jīng)過進(jìn)行分析，我們認(rèn)為導(dǎo)致碘海醇致顱神經(jīng)損傷誤診的原因主要為對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足和缺乏對(duì)病情進(jìn)行全面綜合分析。本文2例術(shù)后出現(xiàn)瞳孔散大、眼球活動(dòng)障礙及眼球腫脹等臨床表現(xiàn)時(shí)，由于接診醫(yī)師對(duì)碘海醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)掌握不夠，故均未考慮到碘海醇所致神經(jīng)損傷；此外，對(duì)本文2例進(jìn)行仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)1例有高血壓病史，1例有糖尿病史，均為造影劑神經(jīng)毒性高危人群，接診醫(yī)生未能結(jié)合相關(guān)病史綜合全面對(duì)患者病情進(jìn)行分析是導(dǎo)致其誤診的原因之一。提示相關(guān)臨床醫(yī)生要全面了解碘海醇不良反應(yīng)，掌握碘海醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)，遇及類似本文患者時(shí)要盡早想到碘海醇致神經(jīng)毒性可能；在應(yīng)用碘海醇進(jìn)行造影時(shí)要對(duì)碘海醇神經(jīng)毒性高危人群提高警惕，及早預(yù)防和處理。文獻(xiàn)報(bào)道高齡、男性、糖尿病和高血壓病均是碘海醇神經(jīng)毒性高危因素，合并有腎功能不全或其他可導(dǎo)致造影劑清除減弱或腦功能損傷疾病也是碘海醇神經(jīng)毒性高危因素[22-23]。

總之，目前臨床關(guān)于碘海醇致神經(jīng)損傷的確切發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防措施仍存在問題，需要進(jìn)一步深入細(xì)致的研究和解決。臨床遇及應(yīng)用碘海醇神經(jīng)介入治療后患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷，需考慮碘海醇不良反應(yīng)，要及時(shí)完善相關(guān)醫(yī)技檢查，以減少或避免誤診誤治，并積極正確處理，以防止病情惡化。