李 澤 曹忠鈺 白家英 胡 威

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員隊(duì)，陜西省西安市 710000； 2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院心內(nèi)科

胸部腫瘤放射治療過(guò)程中，射線對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致死亡的同時(shí)也對(duì)正常的肺組織、心肌、食管等造成輕重不同的損傷，導(dǎo)致放射治療后各種并發(fā)癥的發(fā)生。雖然對(duì)于放療后各種并發(fā)癥的治療和預(yù)防進(jìn)行了相關(guān)研究，但目前仍然無(wú)很好的治療及預(yù)防的方法，這就迫切地需要去尋找安全性更好、效果更佳、療效更好的放療方案，治療及預(yù)防放射治療后各種并發(fā)癥。

1 個(gè)體因素的影響

放射療法對(duì)于部分肺部腫瘤患者是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但是放射療法是一把雙刃劍，既可以殺傷癌細(xì)胞，正常肺組織照射后也會(huì)引發(fā)RP。據(jù)目前相關(guān)的報(bào)道，RP與一些個(gè)體因素息息相關(guān)，如年齡、性別、吸煙、肺功能、基礎(chǔ)疾病等[1]。

目前的研究普遍認(rèn)為高齡是RP的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增大，RP的發(fā)生率增高，這可能與高齡患者肺功能下降有關(guān)[2]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，年齡與RP之間沒有相關(guān)性，對(duì)兒童的肺毒性反而較高[3]。現(xiàn)在的報(bào)道沒有表明性別和RP的發(fā)生存在聯(lián)系[4]。肺基礎(chǔ)疾病往往會(huì)引起肺功能的改變，但是COPD對(duì)放療的影響并沒有明確的結(jié)果，COPD與RP之間多種研究的結(jié)果并不統(tǒng)一，目前認(rèn)為COPD一方面提高了放療的耐受性，另一方面認(rèn)為COPD患者肺功能狀態(tài)差，COPD 患者的耐受性與肺功能相關(guān)，因此要在放療前考慮肺功能[1]。故個(gè)體因素不同對(duì)放療效果有著明顯影響，放療時(shí)必須考慮患者個(gè)體因素差異，減少放療后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 合并化療的影響

近年來(lái)同步放化療已成為不能手術(shù)的腫瘤患者或腫瘤術(shù)后患者鞏固治療的重要模式，其效果優(yōu)于單一放療，但同步放化療也使放療后并發(fā)癥增多及發(fā)生率升高。鄭瑋薇等[5]研究發(fā)現(xiàn)同步放化療的患者相較于單純化療，有更好的治療效果。同期放化療不僅是RP發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且治療后肺功能較前下降，且下降幅度較單純放療患者更加顯著[6]。局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用誘導(dǎo)化療加同步放化療，相較于單純同步放化療,誘導(dǎo)化療加同步放化療的毒副反應(yīng)更嚴(yán)重[7]。同時(shí)，同步化療后急性RE的發(fā)生率也明顯增高[8]。宋慧勝等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)同期進(jìn)行放化療的患者RP發(fā)生率顯著高于放療患者。同時(shí)，不同的化療藥物對(duì)肺組織的損害程度不同，也可能影響到RP的發(fā)生率，如多西紫杉醇、 吉西他濱等放化療時(shí)對(duì)肺組織損傷較大[10]。Merten 等[11]報(bào)道的化療聯(lián)合放療的患者中RE的發(fā)生率也較高。在接受同步放化療治療乳腺癌的患者中心肌的損害也明顯增加。因此合并化療時(shí)是否需要減小放射劑量或如何使同步放化療治療方案更加合理，需要我們進(jìn)一步研究，使放療在治療腫瘤中更加有效。

3 放射相關(guān)因素的影響

3.1 放射劑量及體積 胸部腫瘤放射治療中，隨著放射劑量的增大，腫瘤的消滅越徹底。一個(gè)大小約5cm的腫瘤徹底消滅需要80～90Gy，有些甚至需要達(dá)到100Gy。然而，因受正常組織與腫瘤位置關(guān)系的影響，腫瘤組織接受放射劑量不均勻，使腫瘤組織無(wú)法達(dá)到全部徹底消除[12]。從而增加了放射治療后腫瘤的復(fù)發(fā)率，若要完全清除腫瘤組織，需加大放射劑量，這同時(shí)導(dǎo)致RP等各種并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加。另有研究顯示隨著放射劑量的增加，心肌損害的概率也逐漸增加[13]。因此，放射劑量也增加了放療后心肌損害的發(fā)生率。

趙繼偉等[14]在對(duì)胸部腫瘤放療致RP相關(guān)因素研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，V5(接受5Gy照射的肺體積占全肺體積百分比)≥56%時(shí)RP發(fā)病率明顯增加，且當(dāng)V10≥41%，V20≥27%時(shí)RP發(fā)生率也明顯增加。對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的NSCLC患者進(jìn)行放化療后進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2(>3cm)期患者RP的發(fā)生率高于T1(<3cm)期，這表明腫瘤的大小與PR的發(fā)生存在相關(guān)性。Wang等[15]研究證明V20與RP的發(fā)生以及嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。Niezink等[16]統(tǒng)計(jì)分析201例非小細(xì)胞肺癌發(fā)現(xiàn)，肺V30大小與RP的發(fā)生率相關(guān)。宋慧勝等[9]也得出了相似的結(jié)論，并分析發(fā)現(xiàn)肺V20和V30是RP的獨(dú)立影響因素。以上幾項(xiàng)研究都證明了放射劑量及體積與RP具有一定的相關(guān)性。 王立平等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)卡氏評(píng)分 <80 分、V5≥60%、V10≥40%、V20≥25%、V30≥20%、Dmean≥10%是食管癌調(diào)強(qiáng)放療患者并發(fā)放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在乳腺癌的放射治療中，放射劑量與心臟風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，對(duì)心臟構(gòu)成威脅，但并沒有發(fā)現(xiàn)明確的閾值[18]。Drost等[19]總結(jié)回顧了全胸放療與心臟疾病的關(guān)系84項(xiàng)研究(196種方案)報(bào)道了左心側(cè)乳腺癌的平均心臟劑量為3.6Gy，而之前的研究報(bào)告為5.4Gy，這一數(shù)據(jù)在逐漸下降。平均而言，2014年(4.6Gy)—2017年(2.6Gy)，心臟平均劑量穩(wěn)步下降(P=0.003)。這也有助于降低放射療法引起的心臟損害。相關(guān)研究表明，MLD是放射性肺病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MLD與PR有明顯的相關(guān)性，當(dāng)肺平均受量≥11.4Gy時(shí)RP的發(fā)生率明顯增加[14]。

3.2 放療總劑量 趙繼偉等[14]研究發(fā)現(xiàn)總劑量≥51Gy時(shí)RP發(fā)生率明顯增加。肖愛農(nóng)等[20]在對(duì)乳腺癌放、化療致RP的相關(guān)因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)照射劑量≥50Gy時(shí)RP的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)對(duì)不同劑量放療同期化療的食管癌患者的臨床研究中，低劑量組療效與高劑量組基本一致，但是其毒副作用更低[21]。但是，也有報(bào)道表明對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌的患者，同期放化療時(shí)高劑量放療更有利于病情的局部控制和長(zhǎng)期生存，對(duì)食管毒性雖然增加，但是并沒有發(fā)生特別嚴(yán)重的食管毒性[22]。

雖然各研究對(duì)各因素引起并發(fā)癥的劑量不相同，這可能受患者個(gè)體因素、腫瘤大小、部位等綜合因素的影響，但都表明放射劑量、體積、平均劑量、總劑量對(duì)放療后并發(fā)癥發(fā)生率有著明顯影響。

4 基因水平的影響

對(duì)放療后各種并發(fā)癥研究的進(jìn)一步加深，目前在基因水平的預(yù)測(cè)及治療方面有了相應(yīng)的進(jìn)展。Delgado等[23]對(duì)TGFB1和HSPB1基因進(jìn)行基因分型研究，發(fā)現(xiàn)了與放射性食管炎風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展相關(guān)的關(guān)聯(lián)，攜帶HSPB1 rs7459185 CC基因型的患者發(fā)生急性放射性食管炎的概率明顯高于攜帶GG/GC基因型的患者，而含有rs7459185 GG/GC基因型的患者，放射性食管炎發(fā)生率顯著降低，尤其在接受高(>60Gy)輻射劑量時(shí)顯著降低，因此不同rs7459185/rs11466353基因型可能作為一種生物標(biāo)記，指導(dǎo)輻射劑量。隨著對(duì)個(gè)體基因的進(jìn)一步研究，單核苷酸多態(tài)性(SNP)作為個(gè)體遺傳學(xué)基礎(chǔ)的差異也越來(lái)越受到人們的重視，它直接反映了個(gè)體的遺傳學(xué)差異，成為新一代遺傳標(biāo)記[14]。

5 小結(jié)

綜上所述，放療后并發(fā)癥的發(fā)生受多種因素的影響，雖然對(duì)于個(gè)體因素、放射的物理因素、基因等影響放療效果進(jìn)行了相關(guān)研究，但還未確定放療后發(fā)生各種并發(fā)癥的具體預(yù)測(cè)指標(biāo)及具體的限定值。

目前已經(jīng)對(duì)如何更好預(yù)防放療后各種并發(fā)癥進(jìn)行了研究，研究表明放射治療中，電離輻射能引起多種炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等釋放大量白細(xì)胞介素-1、TNF-α等炎癥因子，RE就與這些炎癥反應(yīng)相關(guān)[24]。張翠影等[25]通過(guò)建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)TGF-β1與α-SMA、COL1A1、FN mRNA 的表達(dá)有關(guān)，證明TGF-β1可能對(duì)放射性肺纖維化的形成起到促進(jìn)作用。舒崇湘等[26]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞受損及其分泌的 FN、TGF-β 水平的下降均可能導(dǎo)致傷口愈合延緩。這為進(jìn)一步預(yù)防及治療放療并發(fā)癥提供了方向及依據(jù)。周游等[27]發(fā)現(xiàn)曲美他嗪能夠通過(guò)減少心肌組織TNF-αmRNA及蛋白的表達(dá),從而有效減輕大鼠放射后心臟炎癥反應(yīng),以減輕心肌損傷。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明用TNF-α受體阻滯劑可減輕對(duì)小鼠肺部的損傷[28]。喬玉磊等[29]研究發(fā)現(xiàn)CBLB502 對(duì)照射后RP和放射性肺纖維化的發(fā)生和進(jìn)程有防護(hù)作用。但以上治療及預(yù)防放療后各種并發(fā)癥的方法仍在探索中，治療效果及如何更好地治療及預(yù)防有待進(jìn)一步的研究。因此，對(duì)于腫瘤患者，如何更好地制定放射治療指針及制定個(gè)體化的治療方案需要我們進(jìn)一步研究，從而能夠預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生，更好地治療并發(fā)癥及把握治療指針，提高患者的生存期及生活質(zhì)量。