李大亮 蔣林青 唐國(guó)生

賀州廣濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西賀州市 542899

呼吸肌在人體的呼吸運(yùn)動(dòng)過(guò)程中起著非常重要的輔助作用。尤其是對(duì)于需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，膈肌功能的好壞往往決定了患者最終脫機(jī)的成敗。近年研究顯示膈肌功能障礙在重癥患者中很常見(jiàn)，機(jī)械通氣患者出現(xiàn)膈肌功能障礙的概率為60%～80%[1-2]。膈肌功能障礙發(fā)生時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致機(jī)械通氣患者脫機(jī)失敗、呼吸機(jī)使用時(shí)間延長(zhǎng)、病死率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)以及醫(yī)療費(fèi)用增多[3-4]，這極大地加重了公共醫(yī)療資源的消耗。然而對(duì)于膈肌功能障礙由于缺乏好的評(píng)估和監(jiān)測(cè)手段往往容易被忽視。為提高臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)其認(rèn)識(shí)提供幫助，本文現(xiàn)就重癥患者膈肌功能障礙近年研究進(jìn)展綜述如下。

1 重癥患者膈肌功能障礙的主要病因及機(jī)制

臨床上常見(jiàn)的導(dǎo)致膈肌功能障礙的原因主要有幾類：(1)呼吸中樞興奮性下降：可見(jiàn)于各種顱腦疾病(如腦出血、腦干損傷等)及治療過(guò)程使用鎮(zhèn)靜藥物等；(2)周圍神經(jīng)元病變及神經(jīng)肌肉接頭病變：如急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎、重癥肌無(wú)力、大劑量使用肌松藥物等；(3)呼吸肌自身收縮能力減弱：如機(jī)械通氣引起膈肌功能不全、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀腺功能衰退等。在ICU重癥患者中膈肌功能障礙通常是長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣引起的，即所謂的呼吸機(jī)相關(guān)性膈肌功能障礙(VIDD)。除此之外，有研究表明膿毒血癥及其他一些系統(tǒng)性感染在導(dǎo)致ICU患者膈肌功能障礙的發(fā)生也起著重要作用，即感染相關(guān)性膈肌功能障礙(膿毒血癥相關(guān)性膈肌功能障礙)[5]。

1.1 呼吸機(jī)相關(guān)性膈肌功能障礙 以往研究表明機(jī)械通氣>12h患者吸氣時(shí)產(chǎn)生的跨膈壓較正常人明顯下降，在控制模式下機(jī)械通氣18h就可以導(dǎo)致膈肌廢用性萎縮,膈肌萎縮則容易導(dǎo)致患者咳嗽無(wú)力、脫機(jī)困難，機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)。引起ICU重癥患者VIDD的機(jī)制主要包括以下兩個(gè)：(1)線粒體合成功能障礙；(2)鈣離子利用障礙。線粒體功能障礙時(shí)無(wú)法為肌肉提供充足的能量(ATP)供給，進(jìn)而導(dǎo)致膈肌收縮力減弱；同時(shí)因?yàn)锳TP生成不足，線粒體膜上的活性氧化物增多破壞線粒體DNA，形成惡性循環(huán)。最終使膈肌收縮功能受到影響。Ca2+是體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的重要第二信使，在激動(dòng)肌細(xì)胞的電活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。研究顯示[6]機(jī)械通氣可導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)攝取鈣離子的能力受損，同時(shí)也引起肌肉細(xì)胞上鈣離子釋放通道蘭尼堿受體(RYR)發(fā)生重塑,從而影響肌肉細(xì)胞在收縮過(guò)程中鈣離子的攝取和釋放，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子利用障礙，最終會(huì)引起膈肌單位面積收縮力明顯下降。機(jī)械通氣過(guò)程中膈肌萎縮在以往的很多研究中被證實(shí)真實(shí)存在,這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及患者研究中都得到證實(shí)。機(jī)械通氣時(shí)，缺氧、代謝底物堆積、線粒體功能障礙產(chǎn)生過(guò)量活性氧(ROS)，膈肌細(xì)胞中過(guò)量的ROS可激活鈣蛋白酶和半胱天冬酶，導(dǎo)致膈肌骨架蛋白大量降解、肌原纖維分解斷裂、肌纖維內(nèi)結(jié)構(gòu)萎縮。溶酶體酶則可能介導(dǎo)了膈肌的自體吞噬作用，引起膈肌蛋白水解，膈肌萎縮，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[7]。

1.2 感染相關(guān)性膈肌功能障礙 Supinski等[8]研究顯示，在ICU機(jī)械通氣患者中，感染患者平均跨膈壓(pditw)為5.5cmH2O，而未受感染的患者平均pditw為13cmH2O，兩組患者pditw比較具有顯著差異(P均<0.001)，提示感染患者膈肌功能更容易受損。在另一份報(bào)告中，Demoule等[5]在一項(xiàng)關(guān)于機(jī)械通氣患者的研究中發(fā)現(xiàn)了類似的關(guān)系，即受感染患者的膈肌收縮強(qiáng)度大約是未受感染患者的一半。還有研究顯示急性感染能在24h內(nèi)可以使膈肌收縮力下降80%[9]。感染導(dǎo)致膈肌功能障礙其主要機(jī)制考慮為：機(jī)體受到感染時(shí)可引起膈肌內(nèi)多種促炎基因的上調(diào)，包括多種促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等[10]，有證據(jù)表明這些細(xì)胞因子參與了膿毒癥所致的膈肌功能障礙。炎癥因子的大量表達(dá)可能使膈肌細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙及鈣離子利用障礙，從而導(dǎo)致了膈肌收縮功能下降。研究表明膿毒癥患者比其他休克患者導(dǎo)致的膈肌功能障礙更嚴(yán)重，是ICU患者膈肌功能障礙的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

2 膈肌功能障礙評(píng)估方法

2.1 傳統(tǒng)評(píng)估方法 以往的研究主要是通過(guò)觀察患者呼吸形態(tài)的改變、監(jiān)測(cè)呼吸力學(xué)指標(biāo)、膈肌肌電圖及膈肌電信號(hào)技術(shù)評(píng)估膈肌功能,以及膈肌X線、CT等。呼吸形態(tài)的改變是臨床判斷膈肌功能狀態(tài)的一種較為直觀的方法。膈肌功能障礙患者常有呼吸改變，如呼吸頻率加快、肋間肌肉運(yùn)動(dòng)增加、運(yùn)動(dòng)自相矛盾等。但是，它的判斷是主觀的，不能作為客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)。常用的呼吸力學(xué)指標(biāo)為最大吸氣壓(PiMax)和跨膈壓。跨膈壓在一定程度上可以反映患者中樞驅(qū)動(dòng)能力，但在監(jiān)測(cè)過(guò)程中需要留置胃內(nèi)壓及食管壓的導(dǎo)管，操作比較煩瑣，臨床不宜常規(guī)開(kāi)展。肌內(nèi)電極監(jiān)測(cè)法通過(guò)在肌肉中插入電極針或金屬傳感器來(lái)評(píng)價(jià)膈肌功能，從而準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)局部膈肌的電活動(dòng)。它被認(rèn)為是評(píng)價(jià)膈肌功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是在電極置入過(guò)程中容易導(dǎo)致出血及軟組織損傷，甚至并發(fā)氣胸，而且電極針準(zhǔn)確置入比較困難[9]，影響了其應(yīng)用。X線及CT評(píng)估更是需要轉(zhuǎn)運(yùn)患者至放射相關(guān)科室，及其不便于臨床反復(fù)觀察，同時(shí)也存在被射線暴露的危險(xiǎn)。上述方法在危重患者膈肌功能監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)的應(yīng)用當(dāng)中均存在有不同的缺陷，不適宜床旁實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)觀察。

2.2 超聲評(píng)估 近年來(lái)隨著重癥超聲在ICU的推廣應(yīng)用，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)床旁超聲評(píng)價(jià)膈肌功能可無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地提供高質(zhì)量的膈肌圖像，同時(shí)可重復(fù)性及準(zhǔn)確性較好，比較適合危重患者臨床應(yīng)用眾多研究顯示在ICU中床旁超聲檢查可以判斷多種正常和異常的膈肌運(yùn)動(dòng)狀況，床旁超聲檢查已經(jīng)成為一種ICU評(píng)價(jià)重癥患者膈肌功能非常有價(jià)值的可行的方法。近年來(lái)，超聲對(duì)膈肌功能的評(píng)價(jià)已成為危重患者膈肌功能評(píng)價(jià)和應(yīng)用的熱點(diǎn)。在此，本文也將其作為重點(diǎn)進(jìn)行介紹。

2.2.1 膈肌活動(dòng)度的超聲評(píng)估：臨床上常采用超聲的B型模式和M型模式兩種方式進(jìn)行膈肌功能檢查。B模式用于實(shí)時(shí)檢測(cè)橫膈肌的厚度和回聲是否異常，M模式用于顯示橫膈肌的運(yùn)動(dòng)曲線，評(píng)價(jià)橫膈肌在一段時(shí)間內(nèi)的運(yùn)動(dòng)方向、幅度和速度。膈肌活動(dòng)度，即膈肌吸氣末和呼氣末之間的位移距離。測(cè)量時(shí)選用3.5～5MHz的探頭，患者采用半臥位(床頭搖高30°～45°)。探頭置于肋緣與鎖骨中線或腋前線的交點(diǎn)，以肝臟或脾臟作為聲窗檢測(cè)膈肌。超聲波束指向隔膜頂部，角度不能<70°[5，11]。在B模式下，D線垂直于后膈肌。探測(cè)好最佳位置后，選擇M超模式，測(cè)量膈肌隨呼吸的活動(dòng)度。以往的研究表明，健康成人在平靜呼吸和深呼吸時(shí)膈肌活動(dòng)度的正常值分別是(1.8±0.3)cm、(7.0±0.6)cm；女性(1.6±0.3)cm、(5.7±1.0)cm。男性膈肌的活動(dòng)度略高于女性，這可能與不同性別的體型不同有關(guān)[4]。雙側(cè)膈肌活動(dòng)度的差異一般<50%，但有研究表明雙側(cè)膈肌活動(dòng)度的差異>2倍以上才算異常。膈肌活動(dòng)度的測(cè)量無(wú)須專業(yè)培訓(xùn)，簡(jiǎn)單培訓(xùn)即可，且所測(cè)得的數(shù)據(jù)可重復(fù)性好[11]。

2.2.2 膈肌厚度和膈肌厚度變化率的超聲評(píng)估：所謂膈肌厚度，就是指膈肌在胸廓對(duì)合帶處胸膜和腹膜之間的距離。采用3.5～5MHz或者13MHz的超聲探頭均可獲得清晰圖像，可以用二維B型超聲測(cè)量，也可以通過(guò)M型超聲測(cè)量。測(cè)量時(shí)探頭置于腋前和腋中線第8或9肋間隙，調(diào)整探頭，使超聲束垂直于膈肌。二維超聲圖像顯示膈肌的組織結(jié)構(gòu)為膈肌的胸膜層和腹壁層，其兩側(cè)有較高的回聲，中部低回聲則為膈肌肌肉層。

在吸氣過(guò)程中，膈肌收縮的同時(shí)厚度增加，并分別在平靜呼氣末與最大用力吸氣末測(cè)量膈肌厚度，據(jù)此可以算出膈肌增厚率[膈肌增厚率=(吸氣末最大厚度-平靜呼氣末厚度)/平靜呼氣末厚度×100%]，一般肺容積從殘氣位增加到肺總量時(shí)，平均膈肌厚度變化率增加可達(dá)54%，其波動(dòng)幅度在42%～78%之間。膈肌厚度變化率能反映膈肌的收縮性，是預(yù)測(cè)機(jī)械通氣患者撤機(jī)成功率的良好指標(biāo)。Ferrari等[11]研究顯示，膈肌增厚率>36%作為自主呼吸試驗(yàn)成功的敏感度為82%，特異度為88%。Dinino等研究顯示，膈肌增厚率>30%預(yù)測(cè)撤機(jī)成功的敏感度和特異度分別為88%和71%[10]。Dinino等認(rèn)為30%～36%的膈肌厚度變化率能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)局，但目前膈肌厚度變化率的具體界值也未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)。另外，也有研究顯示可以通過(guò)超聲連續(xù)觀察膈肌厚度的變化來(lái)指導(dǎo)機(jī)械通氣支持的水平以預(yù)防膈肌萎縮。

2.2.3 膈肌收縮速度的超聲評(píng)估：膈肌收縮速度(膈肌收縮速度=膈肌移動(dòng)度/吸氣時(shí)間)是評(píng)估膈肌功能指標(biāo)另一重要指標(biāo)。在健康成年人群中，平靜呼吸時(shí)膈肌收縮速度大約為(1.3±0.4)cm/s，且與性別無(wú)關(guān)，而經(jīng)鼻用力吸氣時(shí)這一速度可達(dá)10cm/s。膈肌的收縮速度和膈肌的肌力之間具有相關(guān)性，快速用力吸氣動(dòng)作有助于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)膈肌收縮力的強(qiáng)弱，也可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)氣管插管患者脫機(jī)的成功率。Huang等研究顯示[12]，在老年患者中，右側(cè)膈肌移動(dòng)度>1.1cm，收縮速度>2.1cm/s，可以很好地預(yù)測(cè)脫機(jī)成功。

2.2.4 超聲評(píng)估膈肌功能的局限性：床旁超聲評(píng)估膈肌功能雖然具有無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、可重復(fù)、無(wú)射線、無(wú)須搬運(yùn)重癥患者的諸多優(yōu)點(diǎn)，但其同樣也有自身局限性。首先超聲檢查者需要有一定的專業(yè)知識(shí)，操作醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不同也可能影響測(cè)量的準(zhǔn)確性[11]。另外，在超聲測(cè)量過(guò)程中也會(huì)受到許多其他因素的影響，其中最顯著的缺陷之一就是聲窗差，特別是在ICU患者中，其發(fā)生率可達(dá)2%～10%[5,10]。與右側(cè)膈肌相比，左側(cè)膈肌可能因?yàn)槟c腔脹氣和肺葉下降而不能獲得清晰的膈肌圖像。

不同體位、不同測(cè)量方法的膈肌超聲檢查也可能導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的偏差。平臥位時(shí)膈肌的活動(dòng)度要小于坐位測(cè)量所得數(shù)值。研究顯示超聲直接法測(cè)量膈肌活動(dòng)度和間接法測(cè)量肝臟、脾臟隨呼吸活動(dòng)所得膈肌活動(dòng)度差值可以達(dá)到0.4mm[11]。雖然已經(jīng)有通過(guò)超聲評(píng)估膈肌功能來(lái)預(yù)測(cè)機(jī)械通氣患者撤機(jī)成功率，但目前研究的數(shù)據(jù)仍較少，還缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，膈肌功能障礙評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)和方法尚無(wú)法統(tǒng)一。鑒于超聲膈肌評(píng)估的局限性，在重癥患者膈肌功能評(píng)價(jià)過(guò)程當(dāng)中，我們?nèi)孕鑼ふ移渌跫≡u(píng)估方法以保證不同條件下能夠準(zhǔn)確實(shí)時(shí)地評(píng)估膈肌功能。于本身就不是很厚的膈肌，這樣大的差異可能會(huì)導(dǎo)致評(píng)估準(zhǔn)確性受到一定的影響。

3 膈肌功能障礙的治療與預(yù)防

對(duì)于膈肌功能障礙的患者首先要明確發(fā)生的原因。如果是由于電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能減退及各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、顱腦損傷、重癥肌無(wú)力、格林—巴利綜合征等)所導(dǎo)致的肌無(wú)力發(fā)生，首先針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行相應(yīng)治療，往往可以取得較好的效果。而由于VIDD或感染相關(guān)性因素導(dǎo)致的膈肌功能障礙，感染的迅速控制及盡早停用呼吸機(jī)是減少膈肌功能障礙發(fā)生的基本策略，但是并不能完全阻止或逆轉(zhuǎn)膈肌功能障礙的發(fā)生[12]。目前治療和預(yù)防的主要方法包括：積極預(yù)防、使用藥物以及物理康復(fù)治療等。

3.1 藥物防治 在研究VIDD和感染性膈肌功能障礙病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)上，我們可以探討VIDD可能治療途徑，它們主要包括以下幾個(gè)方面：少氧化應(yīng)激損傷，抑制肌肉蛋白水解通路的激活 ，促進(jìn)肌肉蛋白合成及增加肌肉收縮力量等。在動(dòng)物模型研究表明抗氧化劑乙酰半胱氨酸能夠降低機(jī)械通氣引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可以起到預(yù)防膈肌收縮功能障礙發(fā)生的作用[11]。在早年的一項(xiàng)外科危重患者的研究表明，用含維生素E和C抗氧化劑的添加物治療組和沒(méi)有添加抗氧化劑治療組相比較，治療組患者機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短。然而盡管使用抗氧化劑有一定效果，但其不良作用和特異性仍需進(jìn)一步研究明確。蛋白水解系統(tǒng)激活也是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。Sferrazza等[13]在膿毒癥小鼠研究模型中研究證實(shí)β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)可以顯著減弱了膿毒癥引起的膈肌無(wú)力。促進(jìn)蛋白合成方面，Laufenberg等研究顯示金精三羧酸(Aurintricarboxylic acid，ATA)可以顯著增加骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，減少瘦體重的損失，是治療膿毒血癥患者膈肌功能障礙的一種潛在藥物。除上述靶點(diǎn)藥物治療外，研究表明[13]鈣增敏劑左西孟旦具有增加鈣敏感性，增加膈肌收縮力作用，是一種改善呼吸衰竭及心力衰竭患者呼吸功能的新方法。

3.2 物理康復(fù)治療 在ICU獲得性虛弱(ICU-AW)預(yù)防治療方法中，早期康復(fù)治療可以通過(guò)鍛煉能夠增加肌肉力量，減少肌肉萎縮，同時(shí)還能減少氧化應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)，從而起到預(yù)防及治療ICU-AW的作用，這也給予了膈肌功能障礙治療一種啟示。體內(nèi)膈肌起搏器(IDP)和體外膈肌起搏器(EDP)這兩種有針對(duì)性的膈肌電刺激治療，可以通過(guò)電磁刺激膈肌，引起膈肌收縮，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)膈肌功能的保護(hù)和恢復(fù)。另外，Yang M等研究顯示通過(guò)膈神經(jīng)刺激治療可以保留了18h機(jī)械通氣后大鼠膈肌的收縮功能[14]。對(duì)于膈神經(jīng)起搏治療也有研究顯示對(duì)全身性神經(jīng)肌肉疾病引起的膈肌功能障礙并無(wú)明顯益處，甚至可能會(huì)導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化患者病死率增加?？傊?，通過(guò)各種物理康復(fù)治療來(lái)維持膈肌收縮活動(dòng)可能是治療和預(yù)防膈肌功能障礙的一種潛在可行方法，但仍需進(jìn)一步研究以證明膈神經(jīng)刺激的安全性和可行性。

綜上所述，重癥患者膈肌功能障礙有很高的發(fā)生率，病因多樣，除外一些原發(fā)性疾病外，機(jī)械通氣和感染是導(dǎo)致重癥患者膈肌功能障礙主要兩大因素。床旁超聲有望成為重癥患者膈肌功能比較適宜的評(píng)估方法。治療上包括積極預(yù)防、使用藥物以及物理康復(fù)治療等方式，但其療效及安全性目前仍需要更進(jìn)一步研究明確。